低血糖症 - MyMed 医療電子教科書

MyMed(マイメド)は、究極の医療電子教科書の作成を通じて、利用者のニーズにあった理想的な医療情報サイトを作ろうというプロジェクトです。

MyMed


このページを印刷
最終更新日:2010.11.18

低血糖症(ていけっとうしょう)

執筆者: 関根 信夫

概要

 生体の基本的栄養源であるブドウ糖(グルコース,glucose)の血中濃度(血糖値)は常時,比較的狭い範囲(空腹時血糖値:60〜110 mg/dl)に維持されている.特に中枢神経系は血中ブドウ糖の約60%を主要なエネルギー源として利用しているため,ブドウ糖の供給が不足すれば,その正常な機能の保持に重大な支障をもたらすことになる.それ故,生体は,たとえエネルギー摂取が不十分な状況にあっても,主として肝臓におけるグリコーゲン分解および糖新生作用によってブドウ糖を産生し,その供給を保つべく防御機構を備えている*.このように,血糖値の調節はブドウ糖の摂取・産生と利用(消費・貯蔵)との需要—供給バランスの上に成り立っているが,この機構に破綻を来し,血糖値が正常範囲を逸脱して低下する病態が低血糖症である.

*‘飽食の時代’にあって.血糖上昇=糖尿病の弊害が問題とされる現代であるが,本来,栄養が十分に確保される保証のなかった人類あるいは動物においては,「血糖を下げることよりも,血糖を上げるメカニズムこそが重要である」ということを再認識すべきであろう.

病因

※下記の表1を参照

 低血糖の主原因が,インスリン作用の過剰によるものと,それ以外のもの(通常,インスリン分泌は抑制されている)とに大別される.前者には内因性に分泌されたインスリンの異常(過剰分泌または相対的過剰作用)の場合と外来性に(通常は糖尿病の治療目的に)投与されたインスリンによって生じる場合とがある.後者は基本的にブドウ糖の産生または供給の不足から生じるか,またはインスリン以外の血糖降下因子によって生じる.

インスリンの自律性過剰分泌:
 インスリンの正常なインスリンの分泌調節を逸脱して(自律性に)過剰分泌を示す代表的な疾患が膵β細胞(インスリン分泌細胞)の腫瘍(インスリノーマ,insulinoma)であり,また膵β細胞のびまん性過形成(nesidioblastosis)による場合もある.特に新生児期から問題になるのは先天性低血糖症(新生児持続性高インスリン性低血糖症,persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy,PHHI)であり,既にいくつかの遺伝子異常が原因として特定されている.

反応性低血糖:
 食事摂取などによる刺激により分泌されたインスリンが相対的に過剰になり,低血糖をもたらす.代表的なのは胃切除後(ダンピング症候群,後述)にみられる食後の低血糖であり,その他,特発性(機能性)のものや,ブドウ糖負荷試験施行中に認められることもある.
                                     
薬剤性低血糖:
 最も日常頻繁にみられる低血糖は薬剤投与によって生じるものであり,うち大部分が糖尿病治療薬(経口血糖降下薬およびインスリン製剤)である.特に膵β細胞に直接作用してインスリン分泌を刺激することによって血糖降下にはたらくスルホニル尿素(SU)薬(グリベンクラミド,グリクラジド,グリメピリドなど)や‘速効型インスリン分泌促進薬’(グリニド薬,ナテグリニド,ミチグリニドなど)が原因となりやすい.インスリン製剤の場合も含め,食事時間の遅れや食事量の不足,過度の運動などによって誘発されることが多いが,投与量の間違いや自殺目的,精神的な問題から恣意的に過剰投与される場合もあり注意を要する.また腎不全や高齢者,飲酒時など,薬剤の作用が遷延したり増強されたりする状況に留意すべきである.その他,様々な薬剤による低血糖が報告されている.

ブドウ糖産生/供給の不足:
 肝臓や腎臓はブドウ糖を産生する(糖新生)機能を有し,その重篤な障害(肝不全,慢性腎不全など)によって血糖値を維持することが困難になり低血糖を来すことがある.極度の低栄養状態においては栄養摂取の不足と体内エネルギー貯蔵(グリコーゲンや脂肪)の欠乏によって低血糖を生じる.

インスリン拮抗ホルモンの欠乏:
 後述のように血糖上昇にはたらくホルモンの欠乏によって低血糖がもたらされる.

インスリン以外の血糖低下因子:
 代表的なものとしてアルコール摂取(肝臓での糖新生抑制作用がある,特に栄養補給を十分に行わずにアルコールを過剰摂取した場合に低血糖を来しやすい)によるもの,悪性腫瘍により過剰産生されたインスリン様成長因子−Ⅱ(insulin-like growth factor-II,,IGF-II)によって生じるもの,あるいは薬剤によるものがある.

病態生理

 空腹時血糖値の制御は,主として血糖低下作用をもつインスリンと,それに拮抗して血糖上昇にはたらく拮抗調節(counter-regulation)と称される内分泌機構の均衡によって維持されている.拮抗調節において血糖上昇の役割を担うのが,

1)グルカゴン(膵α細胞より分泌される),
2)コルチゾール(副腎皮質刺激ホルモンadrenocorticotropic hormone,ACTHの刺激により副腎皮質より分泌される),
3)成長ホルモン(脳下垂体前葉より分泌される),
4)カテコラミン(アドレナリン,ノルアドレナリン,副腎髄質より分泌される)であり,インスリン拮抗ホルモン(counter-regulatory hormones)と称される.中でも急性低血糖時に主要な役割を果すのがグルカゴンであり,グリコーゲン分解や糖新生作用によって血糖を症状させる.グルカゴンの分泌が不十分である場合にはカテコラミンが代償し,成長ホルモンやコルチゾールの役割はそれほど大きいものではないと考えられている.

 低血糖状態においては,正常のインスリン分泌調節機構が保たれているならば,インスリン分泌は抑制されるはずである.もし抑制が見られないならば,それは

1)インスリンが自律的に(正常の調節を逸脱して)過剰分泌されている(インスリノーマなど),
2)インスリンの分泌を刺激する要因が存在している(スルホニル尿素薬など),
3)インスリンの代謝を阻害する要因(インスリン抗体,腎不全など)がある,のいずれかの可能性が考えられる.

 逆にインスリンが抑制されている場合には,

1)インスリン以外の血糖降下作用を有する因子(悪性腫瘍によるIGF-II産生,アルコール摂取など),
2)血糖上昇(糖産生)機構の障害(低栄養,肝不全,副腎不全など),のいずれかによる.
 
反応性低血糖:
 食事摂取などによりインスリン分泌は刺激され,血中濃度が上昇する.通常はこれによって摂取された糖が速やかに肝臓や骨格筋に取り込まれ,血糖値の上昇を抑制している.この反応の過程で刺激分泌されたインスリンが相対的に過剰になり低血糖をもたらすのが反応性低血糖と呼ばれる病態である.食事摂取後,比較的早期(2〜3時間以内)に生じる場合と,より遅くに(3〜5時間)生じるものとがある.前者は,胃切除術後,摂取された食物が速やかに小腸に輸送され,迷走神経および腸管ホルモンの反応により急峻なインスリン分泌反応が生じる結果,低血糖をもたらすものである(ダンピング症候群).一方,軽症糖尿病において食後の血糖上昇により,インスリンの分泌反応が通常より遅延する結果,その後に低血糖を来す場合がある.その他,明らかな原因なく食後早期に生じる機能性食事性低血糖症functional alimentary hypoglycemiaがある.
 
インスリン抗体:
 インスリン自己免疫症候群あるいはインスリン療法に伴って生じたインスリン抗体が原因で低血糖を生じることがある.前者は,特にSH基を有する薬剤(メチマゾール,カプトプリル,ペニシラミンなど)の服用歴のある者などに,自己免疫機序によって抗インスリン自己抗体が生じ,血中でこの抗体と結合していたインスリンが遊離されて低血糖をもたらすものである.インスリン療法中にインスリン抗体が産生される場合も,ほぼ同様の機序で低血糖を生じるが,しばしば同時にインスリン抵抗性(注射されたインスリンが抗体と結合することで,その作用が阻害されるため)が認められる.

臨床症状

 低血糖症状は,その発症機序から交感神経症状と中枢神経症状に大別される.前者は血糖値の低下に対抗して血糖上昇にはたらく代償作用(拮抗調節)のひとつであると同時に,生体(特に中枢神経系)が危機的状況にあることを察知しての警戒警報(アラーム機構)の役割を果すとも理解できる.他方,後者は中枢神経系へのブドウ糖の供給が不足することによる機能低下(神経組織糖欠乏,neuroglycopenia)に起因する.症状によって,それが生じる血糖値のレベル(閾値)はほぼ決まっており,通常は交感神経症状が,より高いレベル(比較的軽度の低血糖)で起こり,血糖値が低くなるほど(通常45 mg/dl以下)中枢神経症状が顕著になってくる.これは血糖の異常な低下により,その代償機構として交感神経系の興奮が生じ,代償(glucose counter-regulation)が十分に機能せず低血糖が重症化して中枢神経系の機能低下に陥る,と理解することができる.特に血糖値40 mg/dl以下では行動異常が認められ,さらに30 mg/dl以下となれば意識障害・けいれん・昏睡を来す危険性が高い.

交感神経症状:
 動悸・頻脈,ふるえ(振戦),不安感,発汗(冷汗),空腹感,しびれ感,悪心・嘔吐                             

中枢神経症状:
 不穏,めまい,頭痛,疲労感,目のかすみ,複視,行動異常,性格変化,錯乱,低体温,意識障害,けいれん,昏睡

 低血糖症の診断は基本的にWhippleの三徴(Whipple’s triad),すなわち(1)低血糖症状の存在,(2)血糖低値の確認,(3)血糖値上昇による低血糖症状の消失によってなされる.            
 低血糖症状は通常の閾値をはずれて生じることもあるので注意を要する.血糖降下薬の内服またはインスリン注射を行っている糖尿病患者の場合,血糖値がいわゆる低血糖のレベルにならなくても,比較的急激に血糖値が下降するような状況では低血糖症状(交感神経症状)が生じうる.逆に緩徐に血糖値が低下する場合には交感神経症状が生じにくい.また,低血糖発作を繰り返す(特に長期にわたりインスリン療法を行っている1型糖尿病)ケースでは,低血糖となっても交感神経症状を伴うことなし(無自覚性低血糖)に突然意識障害を生じることがあり,注意が必要である.なお高血圧や狭心症などに用いられるβ遮断薬は ,その性質上,交感神経症状を抑えるために低血糖が自覚されにくいことにも留意する

検査成績

 低血糖の定義としては通常血糖値60mg/dl未満とされる.(ただし前述のように,低血糖症状の有無は必ずしも血糖値によらず,60 mg/dl以上でも生じることがあり,また60 mg/dl未満でも自覚されないこともある).                                          

血清インスリン値:
 低血糖が生じた時点で血中にインスリンがどの程度存在しているか(血中インスリン濃度)は,原因鑑別に必須の情報である.明らかな低血糖状態では,生理的にはインスリン分泌は抑制されているはずであり,血糖値が45 mg/dl以下で血中インスリン値が6 mU/ml(RIA法,ICMA法の場合は3 mU/ml)以上であればインスリノーマなど,高インスリン血症による低血糖を疑う.この他,血中インスリン値(mU/ml)/血糖値(mg/dl)比>0.3(正常者では0.25未満)も高インスリン血症の指標になる.

血清Cペプチド値:
 血清インスリン値が内因性/外因性を問わずインスリンの血中濃度を示すのに対し,血清Cペプチド値は内因性に分泌されたインスリン量を反映する指標である.したがって,血中インスリン値が高値の場合,それが外来性に投与されたインスリンのためか,あるいは膵β細胞からの(絶対的または相対的)過剰インスリン分泌によるのかを鑑別することができる.低血糖時,血清Cペプチド値が抑制されていなければ(0.6 ng/ml以上),インスリノーマあるいはインスリン分泌を刺激する薬剤の内服によるインスリン分泌過剰,またはインスリン抗体や腎不全などインスリンの代謝を阻害する要因が考えられる.

絶食試験:
 インスリノーマ診断のための検査.絶食状態で6時間ごとに採血し,血糖値,インスリン,Cペプチド,プロインスリンを測定する.血糖値が60 mg/dl以下となるまで,最長72時間絶食を続ける(ただし血糖値45 mg/dl以下となったら試験中止).前述の基準でインスリン分泌過剰の有無を確認する.

ブドウ糖負荷試験:
 反応性低血糖症の精査目的に行う.経口75gブドウ糖負荷後の血糖値および血中インスリン反応を負荷後5時間まで測定,低血糖の有無およびインスリン反応パターン(急峻型過大反応,遅延型過大反応など)を評価する.ただし健常者でもしばしば低血糖が認められるなど,その意義については疑問視されている.

インスリン抗体:
 インスリン自己免疫症候群またはインスリン療法によって産生されたインスリン抗体の存在を確認する.抗体価が高い場合には抗体と結合したインスリンが血中に停滞するため,インスリン値も異常高値を示す.

インスリン拮抗ホルモン分泌機能検査:
 グルカゴン分泌はアルギニン負荷試験を行い,その反応性を見る.他のホルモンについては下垂体前葉機能検査(下垂体刺激試験),副腎皮質機能検査(副腎皮質刺激試験)を行って,機能不全の有無を評価する.

治療

 ブドウ糖の経口または経静脈投与を行う.意識が清明で経口摂取可能であればブドウ糖(1包10 g),またはブドウ糖を含む飲料水(150〜200 ml)を服用する.砂糖(蔗糖)を含む食品であれば,砂糖量として10〜20 g程度が目安になる.糖摂取後10〜15分経過しても症状に改善が見られなければ,さらに同量の糖分を追加摂取する.意識障害があり経口摂取不能であればブドウ糖液を静脈注射する.通常,50%ブドウ糖液を20 ml静注するとともに5%ブドウ糖液の点滴持続静注を開始する.速やかな処置ができない場合の方法として,注射用グルカゴン1バイアル(1 mg)を皮下注することもある(重症低血糖発作を繰り返すインスリン治療中の糖尿病患者では,あらかじめグルカゴンを処方しておき,意識障害にある場合には家人にグルカゴン注射をしてもらうよう指導する).

反応性低血糖:
 低血糖の生じる理由,および基本的に悪性・進行性のものではないことを説明し,対処法について指導する.胃切除後であれば少量ずつ数回に分けて食事を摂ることを勧める.α-グルコシダーゼ阻害薬により糖の吸収を抑制することで症状を軽減できる場合もある.

予後

 通常はブドウ糖の適切な投与により血糖値は回復し,諸症状も改善する.低血糖による中枢神経障害などの後遺症を残すことは,よほど重症の低血糖が遷延しない限り,きわめて稀である.ただし低血糖の原因となる病態が解決されなければ低血糖は繰り返し生じうるし,長期予後も原因疾患の予後による.

最近の動向

先天性低血糖症と遺伝子異常:
 先天性の異常により新生児期より持続性の低血糖を示す病態が知られ,近年,その分子メカニズムが次々と解明されている.

(1)膵β細胞ATP感受性カリウムチャネル(KATPチャネル)遺伝子異常:KATPチャネルは,その閉鎖によって膵β細胞膜の脱分極を生じ,インスリン分泌を引き起こす.KATPチャネルは構造上,スルホニル尿素受容体(SUR)とカリウムチャネル部(Kir6.2)から構成され,そのいずれの異常とも恒常的な膜脱分極を生じ,ひいては持続性にインスリンが分泌される.
(2)代謝異常:グルタミン酸脱水素酵素(glutamate dehydrogenase,GDH)やグルコキナーゼなど,膵β細胞内でのブドウ糖代謝→ATP産生に重要な役割を果す酵素の活性型変異により,インスリン分泌の亢進がもたらされ,低血糖を生じる.

無自覚性低血糖:
 長期にインスリン療法を行っている糖尿病患者(特に1型糖尿病)では,繰り返す低血糖発作あるいは自律神経障害などによって拮抗調節が十分に行われず(特にグルカゴン,カテコラミン分泌障害),低血糖症状が自覚されなかったり,いきなり意識障害で倒れたりすることもある.このような徴候がみられる場合,道路交通法上,運転免許の適正を問われることもあるので注意を要する.

参考文献

1) Glaser B, Leibowitz G: Hypoglycemia. In Joslin’s Diabetes Mellitus 14th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005

2) Masharani U, Gitelman S: Hypoglycemic Disorders. In Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology 8th Ed. McGraw Hill, 2007

3) Service FJ: Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 332:1144-1152, 1995

4) 関根信夫:低血糖症.内科診断検査アクセス.日本医事新報社,1989(http://bme.ahs.kitasato-u.ac.jp/ qrs/imd/imd00178.html)

5) 関根信夫:糖代謝異常.薬物障害ガイド 発症メカニズムと原因薬物.南山堂,1999

6) 関根信夫:尿中,血中Cペプチド値(グルカゴン負荷試験を含む).カラー版 糖尿病学 基礎と臨床.西村書店,2007

表1:低血糖症の原因

Ⅰ.インスリン過剰
1. 内因性インスリン分泌/作用過剰によるもの 

1) インスリンの自律性過剰分泌:
(1)膵β細胞腫瘍(インスリノーマ),(2)膵β細胞過形成(nesidioblastosis),(3)先天性低血糖症(新生児持続性高インスリン性低血糖症)
2) 反応性低血糖:胃切除後,軽症糖尿病,機能性,ブドウ糖負荷試験,先天性糖代謝酵素欠損(ガラクトース血症,果糖尿症)など
3) インスリン分泌を刺激する薬剤の作用過剰:スルホニル尿素薬,速効性インスリン分泌促進薬(グリニド薬),キニーネ,α1遮断薬,MAO抑制薬,アセトアミノフェン,ST合剤,メベンダゾール,ジソピラミド,ペンタミジン(膵β細胞破壊)
4) インスリン自己免疫症候群(原因薬剤:メチマゾール,グルタチオン,ペニシラミン,チオプロニン,カプトプリル,ヒドララジン,イソニアジド,プロカインアミドなど)

2. インスリン製剤投与に伴うもの
1) 糖尿病または高血糖に対するインスリン投与の過剰
2) 恣意的なインスリン過剰投与
3) インスリン抗体の産生

Ⅱ.インスリン過剰を伴わないもの
1. ブドウ糖の産生/供給の不足
 
1) 重症肝障害
2) 慢性腎不全
3) 低栄養:飢餓,栄養失調,神経性食欲不振症
4) 敗血症
5) 心不全
6) 先天性酵素欠損(糖原病など)
7) ケトン血性低血糖症

2. インスリン拮抗ホルモンの欠乏
1) コルチゾール分泌不全:汎下垂体前葉機能低下症,ACTH単独欠損症,副腎皮質機能低下症(原発性,続発性)
2) 成長ホルモン分泌不全:成長ホルモン分泌不全

3. インスリン以外の血糖降下因子によるもの
1) 非膵β細胞腫瘍(IGF-II産生による):間葉系由来の腫瘍(線維肉腫,中皮腫,横紋筋肉腫など),肝細胞癌,副腎癌,リンパ腫など 2) 薬剤:サリチル酸,スルホンアミド,ACE阻害薬,アミトリプチリン,クロフィブラート,ベザフィブラート,リチウム,テトラサイクリン,ガンシクロビル,レセルピン,コルヒチン,スルフィンピラゾン,クロラムフェニコール,ケトコナゾール,ハロペリドール,リドカイン,キニジン,シベンゾリン,オクトレオチド(グルカゴン・成長ホルモン分泌抑制)
3) アルコール

執筆者による主な図書

1) 門脇孝 監修、戸邉一之 編集:最新メタボリックシンドローム診療マニュアル,第4章 3.(4)ブドウ糖負荷試験,医歯薬出版

2) 寺内康夫、羽倉稜子 編:現場の疑問に答える 糖尿病療養指導 ビグアナイド薬ってどんな薬ですか?,中外医薬社
3) 門脇孝,石橋俊,佐倉宏,戸邉一之,野田光彦編:カラー版 糖尿病学 基礎と臨床,尿中 血中Cペプチド値(グルカゴン負荷試験を含む),西村書店

4) 繁田幸男 監修, 松岡健平・久保田稔・河盛隆造 編集:実地医家のための糖尿病合併症 診断・治療ハンドブック,経口血糖降下薬 インスリン療法:エルゼビア・ジャパン

5) 門脇孝 編集:糖尿病ナビゲーター 尿中,血中Cペプチド値(グルカゴン負荷試験を含む),メディカルレビュー社

執筆者による推薦図書

日本糖尿病学会 編:糖尿病治療ガイド,文光堂

(MyMedより)その他推薦図書

1) 日本糖尿病学会 編集:糖尿病専門医研修ガイドブック―日本糖尿病学会専門医取得のための研修必携ガイド,診断と治療社 2009

2) 松沢佑次, 藤田敏郎, 門脇孝 監修:インスリン抵抗性,医学書院 2006

3) 日本糖尿病学会:糖尿病治療の手びき―患者さんとその家族のための,南江堂 2006
 

免責事項

情報の正確性には最善の注意を払っておりますが、内容により生じた損失、損害についてMyMedおよび執筆者はいっさいの責任を負わないものとします。
ご自身の健康上の問題については、専門の医療機関とご相談ください。

※ この記事に関するご意見をお聞かせください。


このページを印刷

診療科別


※ マイメドでは、疾患項目の追加、および最新情報をお知らせするためにメールマガジンを配信しております。ご希望の方は下記にメールアドレスを入力の上、送信ボタンを押してください。
  なお、次の職業の方は、職業をご選択の上、メールアドレスを入力の上、送信ボタンを押してください。

メールアドレス: メールアドレス(確認用):
医療関係者の方はご選択ください: