原発性肺高血圧症 - MyMed 医療電子教科書

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最終更新日:2010.11.15

原発性肺高血圧症(げんぱつせいはいこうけつあつしょう)

primary pulmonary hypertension

執筆者: 菱谷 隆

概要

 原因不明の肺高血圧症で予後不良の疾患。頻度は約100万人に1人/年の発症で全患者の25%が小児期(1歳から15歳)の患者と推定される(1)。小児期の平均発症年齢は8歳2ヶ月で12歳台にpeakがある。小児期の性差は1.4:1で女児にやや多いが、大人の1.7~2.0:1に比較して男女差が明らかでないのが特徴である(1)。近年の新しい治療薬導入により患者の予後は改善されたが、治療に反応しない例では肺移植が必要である。2003年のベニス会議にて肺動脈性肺高血圧症(pulmonary arterial hypertension)の項目の中の特発性(idiopathic)と家族性(familial)に分類された。

注釈1

病因

 肺血管内皮での血管拡張物質(プロスタグランジンI2, 内因性一酸化窒素)の産生低下と、血管収縮物質(エンドセリン、トロンボキサンなど)の産生過剰のため両者のバランスが崩れ、肺血管平滑筋の収縮と肥大、内膜の肥厚、血栓形成などにより進行性に肺血管床が消滅していく病態とされ、遺伝子異常(BMPR2など)の関与も示唆されている。(4)

病態生理

 肺血管の収縮と肥大、内膜肥厚、血栓などにより血液が流れにくい状態(肺血管抵抗が上昇)となり、右心室への負担が増加(右室圧上昇)するとともに右室からの拍出量が減少し、結果的に左心室から全身への心拍出量が減少し症状が出現する。

臨床症状

自覚症状

 疲労倦怠、息切れ、失神、胸痛、呼吸困難、食欲不振など。
小児科領域では2割の患者は心臓検診で見つかっている。(1)

他覚症状

 頻脈、チアノーゼ、頸静脈怒張、下腿浮腫、肝腫大、腹水など。
胸部聴診上 II 音の肺動脈成分の亢進。

診断・鑑別診断

 症状と検査所見より特発性あるいは家族性の肺動脈性肺高血圧症を疑う場合、以下の二次性肺高血圧症を除外する必要がある(5)

気道および肺胞の空気通過を一次的に障害する疾患

 慢性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、各種の肺繊維症ないし肺臓炎、肺肉芽腫症(サルコイドーシス、ベリリオーシス、ヒスチオサイトーシス、結核など)膠原病、肺感染症、悪性腫瘍、肺胞微石症、先天性嚢胞性疾患、肺切除後、高度の低酸素血症(高山病、その他)、上気道慢性閉塞性疾患

胸郭運動を一次的に障害する疾患

 脊柱後側わん症、胸郭成形術後、胸膜ベンチ、慢性の神経筋疾患(ポリオなど)、肺胞低換気を伴う肥満症、特発性肺胞低換気症

肺血管床を一時的に障害する疾患

 肺血栓症、肺塞栓症、膠原病、各腫の動脈炎、住血吸虫症、鎌状細胞貧血、縦隔疾患による肺血管床の圧迫、肺静脈閉塞症

左心系を一次性に障害する疾患

 各種弁膜症(ことに僧帽弁狭窄)、左心不全

先天性心疾患

 心房中隔欠損、心室中隔欠損、動脈管開存など

診断基準

 以下の(a)(b)(c)の全てを満たすこと(5)

新規申請時 

(a)主要症状と所見6項目(A.息切れ、B.疲れやすい感じ、C.労作時の胸骨後部痛、D.失神、E.胸骨左縁(又は肋骨弓下)の収縮性拍動、F.頸動脈α波の増大)のうち3項目以上の所見を有すること

(b)検査項目の中でG.肺血流スキャンにて区域性血流欠損なし(正常または斑状血流欠損)及びH.右心カテーテル検査で、肺動脈圧上昇(平均肺動脈圧25mmHg以上)肺動脈楔入圧は正常(12mmHg以下)の所見を満たし、かつA.~F.の検査項目中3つ以上満たすこと

(c) 除外すべき疾患の全てを鑑別できること

更新時  

(a)新規申請時と同じ  
(b)検査所見の心エコー所見で右心室肥大所見、推定肺動脈圧の著明な上昇があり   
  A.胸部X線写真上の主肺動脈部の拡大(第II弓)、末梢肺動脈陰影の細小化   
  B.心電図上の右室肥大 
  C.肺機能検査で正常か軽度の拘束性換気障害(動脈血酸素飽和度はほぼ正常)
    のうち2項目以上の条件を満たすこと。  
(c)除外すべき疾患の全てを鑑別できること。

肺生検 

 侵襲が大きいこと、病理所見によって予後や薬剤の反応性に差がないことが明らかになり、1993年のACCP(American College of Chest Physician)合意や1998年のWHO報告では診断に肺生検による組織所見は必須ではないとされた(5)ため現在は診断目的で肺生検は行われていない(2)。

治療

 2004年ACCPのガイドラインが現時点のエビデンスを集約したものと言える。(2)(3) 治療の流れは肺動脈性肺高血圧の診断と右心カテーテル、NYHA分類 注釈2 、6分間歩行、BNP値などにより重症度評価を行い治療に進む。

治療薬

A. ワーファリンによる抗凝固療法

PT-INRは1.5~2.5が推奨される(2)。

B.利尿剤

C.ジギタリス製剤

D.酸素(低酸素血症のある時)

E.経口Ca拮抗薬

 急性肺血管反応試験で反応した例で使用が考慮される(無反応例では使用しない)。「平均肺動脈圧が少なくとも10mmHg以上低下し、かつ心拍出量が不変または増加」  をもって反応例としている。成人では反応例は25%以下である(18)が、小児では40%で反応し、低年齢であるほど反応性が良いとの報告がある(8)。日本呼吸器学会のガイドラインによると日本ではCa拮抗薬が効果を示す例が極めて少ないとの専門家からの指摘があり、一定の危険性のある急性肺血管反応試験を省略して、経口Ca拮抗薬を使わないで、NYHAII~IIIではPGI2類似薬を使用し、NYHAIII~IVでは静注PGI2を導入される場合も多い(2)。ベラパミルは使用されない。

F.静注PGI2(製剤:エポプロステロール、製品名フローラン)、PGI2類似薬(ベラプロスト、製品名ドルナーなど)

 強力な肺血管拡張作用と血小板凝集抑制作用がある。この薬剤は小児でも有効であり、治療の中心となることにより生存率が大幅に改善された(6)(7)。日本でも1999年4月に承認され広く使用されている。欠点として半減期が短く持続静注が必要なため、Broviac / Hickman皮下トンネルカテーテルを留置し、常時小型ポンプを携帯しなければならず小児ではかなりの負担となる。またポンプの故障や静脈カテーテルに関する合併症(敗血症、閉塞、穿通など)が問題となることもある(8)。 PGI2類似薬として経口薬ベラプロスト、皮下注薬トレプロスティニル、吸入薬イロプロストがあるが、日本で市販されているのはベラプロストのみである。ただしベラプロストはACCPガイドラインでは効果は未確定とされている(3)。

静注PGI2(エポプロステロール)の投与量

 0.5~2.0ng/kg/minから開始し、臨床症状を観察しながら除々に増量(0.5~2ng/kg/minを3日から1週間毎に)していく。(たとえば0.5ng/kg/minで開始し、一週間後に臨床所見に問題なければ1ng/kg/min に増量し、さらに一週間後に1.5ng/kg/minに増量していくなど。) 最初の3ヶ月で10~20ng/kg/minに達する増加のペースが平均的である(19)。臨床所見の改善が得られるまで増量していく。重症例では高めに軽症例では低めに維持量を設定し、最終的には平均20~50ng/kg/minまで増量している施設が多い(19))。年少例では50~80ng/kg/minでの維持が必要な場合もある(3)。また状態の悪い患者の場合はドパミンなどを併用し、低血圧に注意しながら静注PGI2を少量から開始する。

 副作用は過量投与で低血圧が生じることがある。軽微な副作用は頭痛、発赤、咀 嚼時の下顎痛、下痢、斑状紅班などで数日で軽減することが多い(19)。また急な投与中止は危険なので避ける。

G.エンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン、製品名トラクリア)

 肺高高血圧患者で発現が亢進しているエンドセリンに対する受容体の拮抗薬でありエンドセリンの血管収縮作用を阻害し、肺血管抵抗を下げる。成人例での良好な結果(20)(21)を踏まえて、小児での検討がなされた。先天心疾患を合併した19例の検討では12週間の使用で成人と同様な血行動態の改善を認めた(20)。また86例(先天性心疾患合併56%、特発性42%、膠原病合併2%)の検討では90%でボセンタン使用後安定し、46%で機能分類は改善した(21)。また40例(特発性50%、特定疾患によりおこるタイプ50%)の検討では95%で症状の安定化を得ることが出来たが、特発性例の60%では静注PGI2などの併用が必要であった(22)。また8例の特発性例の検討では1年以上PGI2使用例でボセンタンを併用したところ、 7例でPGI2の減量ができ、PGI2により肺動脈圧が正常化した3例ではボセンタンを使用後PGI2を中止できた(23)など小児でも有効との結果が出ている。日本でも2005年6月から保険承認された。今後日本での症例の蓄積が必要である。

H.ホスホジエステラーゼ-5阻害薬 (PED-5阻害薬、製品名バイアグラ)

 ホスホジエステラーゼ阻害剤で、肺血管の緊張を低下させるcGMPの分解を抑制しcGMPの作用を増幅させる(2) 小規模無作為化比較試験では運動耐容能、心拍出量、QOLの改善を認めた(24)。 日本でも良好な結果の一例報告がある(25)(26)。日本でも使用され始めているが保険未承認薬。エビデンスはまだ低く、今後の集積が必要。

I.選択的エンドセリン受容体拮抗薬(Sitaxsentan)

 成人例で肝機能障害のためボセンタンが使用できない場合やボセンタンの効果が認められない場合に使用され、安全で効果も認められたとの報告がある(9)。小児を含め今後のさらなる検討が必要である。

心房中隔裂開術


 1998年WHO勧告によると薬物治療にも右心不全が改善しない例、また他に選択肢がない場合に考慮される(5)(24)。右心房圧が高い例ではリスクが高い(25)。

肺移植


 内科的治療に反応せず状態の改善が認められない場合は肺移植を考慮する。肺移植の照会時期をNYHAIII以上とすると小児期の患者の約3分の1が発症時から肺移植を考慮されるべき患者とされる(1)。移植認定施設での適応検討、中央肺移植検討委員会での承認後に日本臓器移植ネットワークに登録される(5)。

 小児期患者については、15歳未満の小児からの臓器提供に関する国民全体の総意が得られていない現状では、小児脳死ドナーからの移植は難しく、したがって国外での死体肺移植あるいは国内では生体肺移植を選択することになる。生体肺移植は国内では岡山大学が中心となり実施され良好な成績を得ている。体格の問題から5歳以下の実施は難しいとされる。

治療の流れ

A.~D.までの治療を開始。急性肺血管反応例では経口Ca拮抗薬を使用急性肺血管反応試験で反応しなかった例や、経口Ca拮抗薬使用後3~6ヶ月経過しても良くならずNYHAIIIにとどまる例では、エンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)または静脈PGI2(エポプロステロール)が推奨される。効果は弱いがPGI2類似体(ベラプロスト、皮下注薬トレプロスティニル、吸入薬イロプロスト、うち日本で市販されているのはベラプロストのみ)も適応とされる。急性肺血管反応試験を行わなかった例ではPGI2類似体(日本ではベラプロスト)やエンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)を開始する(2)。

 エンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)やPGI2類似体(ベラプロストなど) を使用しても良くならない場合はPGI2(エポプロステロール)持続静注が必要となる。NYHA IV度の場合はエンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)やPGI2 類似体の使用も考慮されるが、すぐにPGI2(エポプロステロール)の持続静注を行う方が延命効果が明らかとされている(2)。

併用療法

 PDE-5阻害薬とPGI2との併用で改善を認めた(10)(11)。エンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)とPGI2類似薬との併用で運動耐用能が改善した(12)。エンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)と静注PGI2(エポプロステロール)との併用で有意ではないが血行動態と症状の改善があった(13)。小児でボセンタンを併用してエポプロステロールを減量あるいは中止できたなどの報告がある(26)。併用療法の評価はまだ定まっていない(2)。

予後

 大人での平均生存期間は2.8年、3年生存率48%、5年生存率は34%(14)、小児期では病状の進行が早く、平均生存期間は0.8年(15)、3年生存率33%、5年生存率は17%(16)と成人に比較して不良であったが、近年は静注PGI2を中心とした治療薬の進歩により生存率は改善してきており、成人では3年生存率75%(17)、小児では3年生存率 84%(7) 、5年生存率81%(6)と報告されている。

検査項目(5)

A.胸部X線写真上の主肺動脈部の拡大(第II弓)、末梢肺動脈陰影の細小化


B.心電図上の右室肥大


C.肺機能検査で正常か軽度の拘束性換気障害(動脈血酸素飽和度はほぼ正常)
D.心エコーでの右心室肥大所見(図3))、推定肺動脈圧の著明な上昇


E.腹部エコーにて肝硬変及び門脈圧亢進所見なし
F.頸静脈波でα波の増大
G.肺血流スキャンにて区域性血流欠損がないこと(正常または斑状血流欠損像)
H.右心カテーテル検査にて 
(a) 肺動脈圧上昇(平均肺動脈圧25mmHg以上)  
(b) 肺動脈楔入圧は正常(12mmHg以下)

注釈1

肺高血圧の臨床分類(2003年 ベニス分類)(2)(3)
【肺動脈性肺高血圧症 (Pulmonary Arterial Hypertension PAH)】
1) 特発性 (Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension IPAH)
2) 家族性 (Familial Pulmonary Arterial Hypertension FPAH)
3) 特定の疾患に伴って起こる肺高血圧 (Associated with APAH)
 3-1) 膠原病 (Collagen vascular disease)
 3-2) 先天性シャント性心疾患
    (Congenital systemic to pulmonary shunt, large, small, repaired, nonrepaired)
 3-3) 門脈圧亢進症 (Portal hypertension)
 3-4) HIV感染 (HIV infection)
 3-5) 薬剤 / 毒物(Drugs and toxins)
 3-6) その他(糖原病、Gaucher病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、ヘモグロビン異常症、
    骨髄異形成症、脾摘)
4) 著明な静脈及び毛細血管病変の伴って起こる肺高血圧症
 (Associated with significant venous or capillary involvement)
 4-1) 肺静脈性肺高血圧症 (Pulmonary veno-occlusive disease PVOD)
 4-2) 肺毛細血管腫症 (Pulmonary capillary hemangiomatosis PCH)
5) 新生児遷延性肺高血圧症

【左心疾患の伴う肺高血圧症 (Pulmonary venous hypertension)】
1) 左心房及び左室障害性疾患
2) 僧帽弁、大動脈弁の弁膜症

【 呼吸器疾患または低酸素血症に伴って起こる肺高血圧症】
(Pulmonary hypertension associated with hypoxia)
1) COPD
2) 間質性肺疾患
3) 睡眠時呼吸障害
4) 肺胞性低換気障害
5) 高山病(慢性的高所暴露)
6) 形成過程の異常

【慢性血栓塞栓性疾患による肺高血圧症 】
(PH due to chronic thromboembolic and/or embolic disease)
1) 近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞
2) 末梢肺動脈の血栓塞栓性閉塞
3) 非血栓による肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、異物)

【 その他 (Miscellaneous) 】
サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシス、リンパ脈管筋腫症、
肺血管圧迫(リンパ節腫脹・腫瘍・線維性縦隔炎)


注釈2

WHO報告によるNYHA分類に準じた肺高血圧症患者の機能分類(5)

Class I 肺高血圧患者であるが、それによる身体活動の制限はない。通常の身体活動では、はなはだしい呼吸困難や疲労、胸痛や立ちくらみは生じない。

Class II 肺高血圧患者で、身体活動にわずかな制限がある。安静時には無症状である。通常の身体活動で、はなはだしい呼吸困難や疲労、胸痛や立ちくらみが生じる。

Class III 肺高血圧患者で、身体活動が著しく制限される。安静時には無症状である。通常以下の身体活動で、はなはだしい呼吸困難や疲労、胸痛や立ちくらみが生じる。

Class IV 肺高血圧患者で、症状なしではどのような身体活動も行えない。明らかな右心不全症状を呈し、安静時にも呼吸困難と疲労感の少なくとも一つが存在する。どのような活動でも不快感が増加する。

参考文献

1) 佐地 勉、他:小児原発性肺高血圧症の全国調査結果―肺移植適応患者の実態調査(第1報)―  日本小児循環器学会雑誌 16巻2号 p230-237、2000年

2) 肺高血圧症治療における医薬品の適正な使用法 日呼吸会誌 44 (1), 2006

3) Medical Therapy for pulmonary arterial hypertension ACCP evidence-based clinical practice guidelines Chest 126(1):35S-62S, 2004

4) 菱谷 隆:原発性肺高血圧症、小児疾患診療マニュアル、五十嵐 隆(編)、p241-243  中外医学社、東京、2005年

5) 肺高血圧症治療ガイドライン、循環器病の診断と治療に関するガイドライン(1999-2000年度合同研究班報告) Jpn Circ J vol65, Suppl. V, 2001

6)Yung D, et al: Outcome in Children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 110:660-665, 2004

7) Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension. Heart;93:739-43, 2007

8) Barst Rj, et al: Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation 99:1197-1208, 1999

9) Benza RL, et al: Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing Bosentan. J Heart Lung Transplant 26;63-69, 2007

10) Ghofrani A, et al: Oral sildenafil as long term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 42:158-164, 2003

11) Stiebellehner L, et al: Long-term treatment with oral sildenafil in addition to continuous IV epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 123:1293-1295, 2003

12) Hoeper MM, et al: Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving non-parenteral prostanoids. Eur Respir 22:330-334, 2003

13)Humbert M, et al: Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATG-2. Eur Respir J 24:353-359, 2004

14)D’Alonzo GE et al, Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 115:343-9, 1991

15)Sandoval J et al, Primary pulmonary hypertension in children. Clinical characterization and survival. J Am Coll Cardiol 25:466-474, 1995

16)門間 和夫、他:小児の原発性肺高血圧症、日本小児循環器学会雑誌 14巻4号 494-499, 1998年

17)Sitbon O, et al: Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line and bosentan compared with an historical cohort of patients started an intravenous epoprostenol. Thorax 60:1025-30, 2005

18)Rich S, et al: The effect of high dose of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Eng J Med 327:76-81, 1992

19)第4回フローラン治療研究会 Progress in Medicine 26(1):338-348, 2006

20)Barst RJ et al: Pharmacokinetics, safty and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 73:372-382, 2003

21)Rosenzeig EB et al: Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 46:697-704, 2005

22)Maiya S, et al: Response to bosentan in children with pulmonary hypertension. Heart 2005

23)Ivy DD, et al: Weaning and discontinuation of epoprostenol in children with idiopathic pulmonary arterial hupertension. Am J Cardiol 93:943-6, 2004

24)Sastry BKD, et al: Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: A randomized placebo-controlled double-blinded crossover study. J Am Coll Cardiol 43:1149-1153, 2004

25)松田宏史 プロスタサイクリンの持続静注療法とシルデナフィルの少量内服が著効した原発性肺高血圧症の1例 Terapeutic Research 25:1973-1974, 2004

26)片岡雅晴、他 プロスタサイクリンで改善不良例にシルデナフィルが著効した原発性肺高血圧症の1例 Circ J 67 suppl III :926, 2003

24)Rich S: Primary pulmonary hypertension: Executive Summary from the World Symposium-Primary Pulmonary Hypertension1998. Available from World Health Organization via internet (http:/www.who.int/ncd/cvd/pph.htm)

25) Mark A et al: Atrial septostomy improves survival in selected patients with pulmonary hypertension. Am Heart J 153:779-84, 2007

26)Dunbar D et al: Weaning and discontinuation of epoprostenol in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension receiving concomitant bosentan. Am J Cardiol: 943-946, 2004


(MyMedより)推薦図書

1) 小野正恵 著:Primary care note こどもの病気,日本医事新報社 2006

2) 平成12年度文部科学省科学研究費総合研究(A)(1)「小児心・肺移植の臨床応用に関する総合的研究」研究班(松田班) 平成9年度, 松田暉:小児の心臓移植・肺移植,日本医学館 2003

3) 櫛橋民生・藤澤英文 編さん:正常画像と並べてわかる胸部CT・MRI―ここが読影のポイント,羊土社 2010
 

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