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最終更新日:2010.11.26

新生児高ビリルビン血症(しんせいじこうびりるびんけっしょう)

neonatal hyperbilirubinemia

執筆者: 伊藤 進

概要

 ヒトの一生で、黄疸が生理的であるのは新生児期のみである。黄疸を呈する原因は、ビリルビン(正確には、4Z,15Z-bilirubin IXα)の生体内への蓄積およびその分布である。胎生期には、ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素の活性が低いため1)、ビリルビンは肝で抱合されず胎盤を透過して母体に排泄される2)。ビリルビンの生体内への蓄積は、出生により、その胎盤排泄が途絶し、ビリルビンの生成にビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素活性の上昇が追いつかないために生じる。

 ビリルビンの生成増加の一因として、酸素ストレスによる壊れやすい新生児赤血球の物理化学的性質がある3)。正期産新生児の生理的な血清ビリルビン濃度の変化は、種々の要因に影響するが、日本人での我々の検討では生後48~96時間にピークをとり平均 10.3mg/dLであった4)。白色人種では、ピークも早く血清ビリルビン濃度も低値であると報告されている5)。 新生児高ビリルビン血症の定義を決めるのは困難であるが、狭義の高非抱合ビリルビン血症のみでなく、広義の高抱合ビリルビン血症を含めた病態を包含した生理的な血清ビリルビン濃度から外れて高値をとる(表1)に示すような病的黄疸とすれば考え易い。




表1.新生児病的黄疸の目安

病因

産生側:


 ビリルビンは、老化赤血球と早期ビリルビン(シャントビリルビン)由来するヘムが脾、骨髄、肝に存在するヘムオキシゲナーゼという酵素でビリベルジンに代謝され、ビリベルジンが生体に広く分布するビリベルジン還元酵素により生成される。この生成の律速酵素は、ヘムオキシゲナーゼであり、- 1、-2のアイソフォームがある。特にヘムオキシゲナーゼ-1は細菌の毒素、酸化ストレス、発熱、飢餓やヘム自身などで誘導される。その過程で、一酸化炭素(CO)と鉄(Fe)が遊離される。この代謝でヘモグロビン1gからビリルビン34mgが生成される。
 

排泄側:


 生成されたビリルビンは、脂溶性のため生体広く分布すると同時に血管内を含めた細胞外液ではヒト血清アルブミンと強固に結合(結合定数  pH 7.4において5.5~6.8 X 106M-1)6)し、肝に運ばれて輸送タンパク(BTL7), BBBP7), OABP8)など)により細胞内へ取り込まれる。取り込まれたビリルビンは細胞内結合タンパク(glutathione S-transferase活性を有するタンパク)9)に結合し、小胞体膜に存在するビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素によりグルクロン酸抱合され、毛細胆管から輸送タンパク(ABCC(MRP 2)など)10)により胆汁中に排泄される。
 

腸肝循環側


 排泄された抱合ビリルビンは、腸管内および母乳中のβ-グルクロニダーゼ11)により脱抱合され腸管から再吸収される。 高非抱合ビリルビン血症は、ビリルビンの産生あるいは腸肝循環での吸収亢進と抱合までの排泄の障害が考えられ、高抱合ビリルビン血症は抱合以後の排泄の障害が考えられる。また、両者の混在した障害も考えられる。 生理的な新生児黄疸の要因として、胎児期のビリルビンの胎盤排泄の途絶はもちろんであるが、産生側では、児の出生時の急激な酸素分圧の上昇 (胎児の酸素分圧 15~25mmHgから新生児の動脈血酸素分圧60~80mmHgに)による酸素ストレスとそれにより壊れやすい新生児赤血球のため 3)や胎盤胎児輸血による赤血球負荷により12)、ビリルビンの産生亢進が生じる。

 一方、排泄側では、ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素の著しい発達的低値が考えられる13)。腸肝循環のビリルビン再吸収は、母乳中に含まれるβ-グルクロニダーゼとその他の要因による動物実験による人工乳に比較した母乳のビリルビンの吸収亢進が報告されている14)。 以上を含めた生理的要因を(表2)に示した。


表2.新生児期の生理的増強因子

病態生理

 正期産新生児のビリルビンの生成速度は、成人の3.9mg/kg/dayに比較して8.5mg/kg/dayと約2倍である15)。ビリルビンは、まず細胞外液中のヒト血清アルブミンと結合して存在する。その細胞外液は正期産新生児で体重の40%で、血漿(5%)と細胞間液(35%)に細分され、ヒト血清アルブミン濃度は両者異なり、量的には1:1の比率で分布している。したがって、生成されたビリルビンが排泄や脂肪組織への分布などが無いと仮定すると1日の血清総ビリルビンの増加速度は8.5mg/kg/day÷2÷0.5dL/kg = 8.5mg/dL/dayと見積もられる。しかし、実際には肝ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素活性や生体内分布により、生後24時間以内の血清総ビリルビンの上昇速度は4~5mg/dL程度であり、臍帯血清総ビリルビン濃度が1~2mg/dLであるため生後24時間以内に可視的黄疸(目で見て分かる黄疸)を呈しない。

 生後24時間以内の可視的黄疸を早発黄疸という。早発黄疸の主要な原因は血液型不適合溶血性黄疸である。その他、赤血球の膜や酵素異常(諸外国に多いglucose-6-phosphate dehydrogenase欠損症)、副腎出血を始めとする分娩による内出血などがある。また、日本人に多いビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型(エクソン1A(Gly71Arg)点変異のホモおよびヘテロ)による新生児黄疸の増強も報告されている16、17)。  
 一方、日本人において生後2週間以上続く可視的黄疸を遷延性黄疸と定義するが、白色人種では1週間以上続く可視的黄疸とされている。遷延性黄疸の病態生理では、血清抱合ビリルビンが高値を示す胆道閉鎖症等の閉塞性黄疸の鑑別を要する。頻度的には、動物実験で腸肝循環の亢進が証明されている母乳性黄疸がほとんどである。また、日本人ではビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型(エクソン1A(Gly71Arg)点変異のホモおよびヘテロ)の関与も報告されている18)。

臨床症状

 黄疸の発症は、顔面から始まり胸部へと広がり、眼球結膜の黄染が最も分かりやすい。消失は、顔面を含む末梢から減黄する。足底の黄色は、黄疸が強度であることを示している。 核黄疸の正期産新生児の診断で、黄疸の増強に伴ったPraaghのI期症状(表3)を見逃さないことである。 一方未熟産新生児では、正期産新生児の核黄疸症状を呈することは少なく、チアノーゼ、呻吟、呼吸数減少などの呼吸障害の症状、あるいは出血傾向などが先行する。また、その経過も正期産新生児と異なり、

1. 核黄疸に特徴的な神経症状を呈する型
2. 呼吸障害の症状に終始する型
3. 呼吸障害が先行して後、神経症状を呈する
4. 軽度の黄疸で軽い核黄疸を残す型
などに分類される20)。


表3.Praaghの核黄疸の症状


検査成績

 臨床検査において、黄疸の量と質を判断する検査とビリルビンの脳障害を判定する検査に分けられる。

黄疸の量の判定  


 経皮的黄疸濃度、全血による総ビリルビン濃度と血清総ビリルビン濃度測定がある。経皮的黄疸濃度測定器として、コニカミノルタ経皮黄疸計(JM-103)がある21)。測定原理は、フラシュ光の皮膚からの反射光を測定して血清総ビリルビン濃度に換算して表示する方法である。反射光は、2経路で測定し、皮膚の表面情報を無くす工夫がなされている。機器の特性から、出生直後から測定し、その変動で判断するのが良いと考えられる(単位時間当たりの血清総ビリルビンの上昇速度やノモグラムの利用)。
 全血による総ビリルビン濃度測定は、全血を溶血させ特異的なビリルビンの吸収帯を差スペクトルにより抽出し、総ビリルビン濃度に換算する方法である。ラジオメータ社の血液ガスの自動分析装置に装備されている機種(ABL 735 blood gas analyzer)がある22)。

 血清総ビリルビンは、吸光法、ジアゾ法、2種類の酵素法およびバナジン酸酸化法がある。新生児で一般的に用いられている方法は、吸光法の内の毛細管法である。毛細管法の精度は、総ビリルビン濃度が20mg/dL以上になると低下するので、希釈して測定する必要がある23)。希釈して総ビリルビン濃度を測定するUB-analyzerは、高値まで安定して測定できる。 ジアゾ法を含む反応を用いて総ビリルビンを測定する方法は、較正する基準液が成人用の低い値(例えば1mg/dL)で成されていることがあり、新生児黄疸を呈する児にも利用可能か確認する必要がある。

黄疸の質の判定


 黄疸の質の問題として、新生児黄疸に特有な検査としてアンバウンドビリルビンとグルクロン酸抱合ビリルビンを含むビリルビン画分がある。これらの測定法は、真のビリルビン画分と異なることを理解しなければならない(表4)。

1)アンバウンドビリルビン  

 自動測定可能なUB-analyzer が、一般臨床で使用されている。この原理は、ヒト血清アルブミンに結合しない遊離のビリルビンがグルコースオキシダーゼ・ペルオキシダーゼの基質になることに基づいている24)。しかし、基質として(ZE)-bilirubinは反応しないが、(EZ)-cyclobilirubin とグルクロン酸抱合ビリルビンは反応する25)。

2)ビリルビン画分  

 一般臨床検査において、直接ビリルビン=グルクロン酸抱合ビリルビンと考えられているが、測定法によりヒト血清アルブミン共有結合ビリルビン(δ-ビリルビン)や非抱合ビリルビンも直接ビリルビン画分に含まれることがある。 なお、血清総ビリルビン濃度および直接ビリルビン濃度の異常値は、村田の基準28)、アンバウンドビリルビンを用いた中村の基準29)および表1を参考にする。

ビリルビンの脳障害の判定検査

 
1)聴性脳幹反応    

 聴性脳幹反応は、ビリルビンの脳への影響をみる検査として臨床で使用されている。聴性脳幹反応の表示は、一定の音を聞かせた後に反応するI波からV波のそれぞれのピークまでの時間(潜時)と波の高さにより判定される30)。ビリルビンが影響した場合、I波潜時の延長やI~Vの潜時の延長および無反応が認められる。これらの異常例は、治療により復帰する可逆性を示す例も多い。

2)画像診断  

 慢性期の核黄疸は、磁気共鳴像(MRI)によりT1およびT2の強調像で両側対象性の淡蒼球の高信号で診断される31)。急性期では、同様の所見がT1強調像のみで認められる32)。

表4.ビリルビンの画分とビリルビン測定法


診断・鑑別診断

早期新生児の鑑別診断(図2、表5)と遷延性黄疸の診断手順(図3)により行う33)。

 図2.早期新生児の診断手順



表5.新生児高間接ビリルビン血症の原因




図3.遷延性黄疸の診断手順

治療

 治療は、光療法、交換輸血および血液型不適合溶血性黄疸に対するγ-グロブリン療法である。
 

光療法

 
 光化学反応により、ビリルビンを生体に排泄する治療法である。ビリルビンの代謝経路は、図1に示す。その代謝経路は、(ZZ)- bilirubinが光エネルギーにより立体異性化および構造異性化反応を生じ、生成された(ZE)-bilirubin、(EZ)- cyclobilirubin、(EE)-cyclobilirubinが肝および腎から生体外に排泄されることである。その中で主要な排泄経路は、 (EZ)-cyclobilirubinの生成および排泄である34-36)。この主要な光異性体を解明したことにより、(EZ)- cyclobilirubin生成の最も有効な波長が見出された。その波長は、500~520nmの緑色光であった37)。

 現在、多くの光療法の光源が開発され、臨床に応用されている。 光源の波長域からの分類では、blue-white light, day light, green light, halogen light, LED(blue, green) であり、照射の方法より蛍光灯、LEDおよびspot lightで児の上から照射する型、児を包んで背部より照射するfiber optic light、児を光透過性の服を着せて背部から照射するベッド型がある。 しかし、超低出生体重児から正期産児における適切な光源および光エネルギー量については、明確に決められていない。
 副作用として有名なものに、児の皮膚色がブロンズ色になり、血清・尿が一過性に褐色調を示すbronze baby syndromeがある。光源の波長特性による長期の副作用は不明である。
 

交換輸血

 
 高非抱合ビリルビン血症による児の核黄疸の発症するような危機的状態を回避するための最も効率の良い方法である。しかし、ウイルス感染症を含む感染のリスクおよびGVHD(graft versus host disease)のリスクを常に持っている。血液型として、ABO不適合の場合はO型又は合成血、Rh(-)不適合の場合はABO同型Rh(-)血、特発性の場合はABOの同型血を用いる。

 交換速度は、100mL/kg/hrとして交換量は150~170mL/kgとする。交換輸血時に、100mL輸血ごとにカルチコール1mL(早産児では50mLごとに0.5mL)を静注する。 -γ-グロブリン療法  血液不適合溶血性黄疸に対するγ-グロブリン療法は、1987年に原らによってRhE不適合による晩発性貧血に対する有効例が報告され 39)、1989年に佐藤らによって3例の血液型不適合溶血性黄疸での有効例が報告された40)。1992年に、Ruboらによって34例のRh不適合溶血性黄疸においてランダム化比較試験が行われ、交換輸血回避の有効性を報告している41)。また、2002年のコクランライブラリーのシステマテックレビューにおいて、副作用と有効性においてエビデンスレベルIの評価を得ている42)。  また、本邦の臨床レベルで多く使用されているが、γ-グロブリンの剤形、投与量(0.5~1g/kg)や投与時間(2~6時間)が厳密に決まっておらず、検討が必要である。 

 


図1.(ZZ)・bilirubinの光化学反応

予後

 核黄疸が発症した場合の予後は、正期産児の場合には表3の経過をとる脳性麻痺になる。黄疸の程度と知能予後等の検討は多くなされているが、明確な結論は得られていない43、44)。

最近の動向

 最新の話題と従来のトピックスを含め以下に示す。 1. 欧米を中心とした在胎35週以上の「新生児黄疸の管理基準」の取り決め45) 2. 経皮黄疸計を用いた管理法の検討46) 3. 超低出生体重児の核黄疸の発症47) 4. LEDの光線治療器の本邦への導入48) 5. ヘムオキシゲナーゼの研究およびその阻害薬の臨床応用49) 6. ビリルビンの抗酸化作用の臨床的意義50)

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(MyMedより)推薦図書

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2) 新生児医療連絡会 編集:NICUマニュアル 第4版,金原出版 2007
 

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