川崎病 - MyMed 医療電子教科書

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最終更新日:2010.11.19

川崎病(かわさきびょう)

Kawasaki disease

別名: mucocutaneous lymph node syndrome

執筆者: 緒方昌平 石井 正浩

概要

 川崎病は、乳幼児に好発する原因不明の急性熱性疾患であり、1967年に川崎富作博士により世界で初めて報告された1)。病態の主体は全身の中小動脈血管炎である。近年、免疫グロブリン超大量療法が導入されたことで高率に冠状動脈瘤形成予防が可能となったが、未だ約4~8%に冠状動脈瘤を形成し、その4%に虚血性心疾患を引き起こすことから、リウマチ熱を克服した先進諸国において小児後天性心疾患の原因第1位となっている。また、免疫グロブリンの作用機序も未だ解明されておらず、それら不応例群も約13-20%存在しており、治療法に対しても様々な検討がなされている。

病因

 川崎病の病因は未だ不明である。4歳以下の乳幼児に好発し、同胞発症例が多いこと、また時間・地域集積性があり、3~4年の周期で流行がみられること、冬~春にかけて発症者が多い事などから感染性疾患の可能性が強く疑われている。これまでにもコロナウィルス3)、EBV4)、リッケッチアなど様々な微生物が提唱された。1993年にLeungらのTSST-1トキシンスーパー抗原による原因説は注目を集めたが、追試などで否定的ものとなった5)-7)。その後も、エンドトキシン、スーパー抗原が病因とされる報告は多々あるが解決には至っていない。
また、アジアに川崎病発症児が多くみられることや、同胞発症例が多いこと、再発例がみられることから、遺伝的素因を有する宿主が大きな発症因子として関連しており、川崎病惹起物質に暴露することで症候性疾病を発症するとも考えられている。尾内らは日本人の川崎病患者家族78検体でゲノムリンゲージ分析を行い12q24上でリンゲージが存在すると報告し、川崎病と遺伝素因の関連性を指摘した8)。
近年、川崎病の発症要因として外的な要因 (感染因子等)のみならず、個体側の要因(遺伝的要因)が関わりあって発症する可能性が高いと考えられるようになってきている。

病態生理

 川崎病の病態基盤は全身の血管炎であり、主に中小動脈に強い炎症を引き起こす。病理所見上、超急性期では血管壁における好中球の激しい浸潤が見られるが、その後急速にマクロファージ、リンパ球(大半がCD8T細胞)及びIgA形質細胞に変化する。フィブリノイド壊死は通常認めない。重度の血管炎例では全層にわたり炎症細胞が波及し弾性板ならびに壁構造が破壊されることにより血管壁は脆弱化する。その結果、血管は拡張し動脈瘤が形成される。治癒期には、病変は線維化し内皮細胞再生により約50%の患児の血流はregressionするが、時に内膜肥厚や内皮血管内の血栓形成により血管狭窄を引き起こす場合がある25)。(図2)



 川崎病急性期において、IgA系質細胞を含む炎症性細胞浸潤は心筋、胆管、腎臓など独亭の非血管組織においても認められるが、本疾病後に著しい後遺症は発現しないと考えられる9)-10)。

診断・鑑別診断

 川崎病の診断は厚生省研究班による診断の手引きによって診断する。診断の手引きでは本疾患に特徴的な臨床兆候5項目中4項目以上を認めることが必要である(表1)。



 発熱は5日以上となっているが、改訂5版では、治療により5日未満で解熱した場合も含めることになった11)。眼球結膜充血は高頻度に認められ診断価値が高く、発熱後数日してみられる毛細血管の拡張であり血管炎の所見である(図4a)。口唇の発赤も高頻度にみられ乾燥及び亀裂を認め出血を伴うことも多い。口唇の紅潮は解熱後も長い期間残すことが多い。口腔内は一様に充血するがSteavens Johnson症候群のように水疱やアフタ、偽膜などはみられない。イチゴ舌も高頻度に認められる(図4b)。頚部リンパ節腫脹は発熱と同時、もしくは発熱に先行してみられる初期症状であるが出現率は65%と低い。しばしば片側性であり強い痛みを伴う(図4c)。第2-4病日に紅斑が体幹や四肢に出現する。紅斑の性状は麻疹様、多形紅斑様と様々であり不定形発疹と呼ばれる(図4d)。四肢末端の変化として手掌紅斑と硬性浮腫が特徴的である(図4e)。一般に他の部位の発疹を伴うことが多いが、体幹の発疹がないこともある。硬性浮腫は腎疾患のものとは異なり圧痕が残らない。手掌紅斑は90%、硬性浮腫は75%の頻度で認められる。発熱が治まり発病の10-15日に指先の爪皮膚移行部から膜様の落屑が始まる。また参考条項ではBCGの再発赤が高率にみられる(図4f)。



川崎病診断基準である主要症状5症状を満たさなくとも、他の疾患が否定され本症が強く疑われる症例が約15-20%存在する13) 。これらの症例を川崎病不全型と診断する。不全型には軽症例で冠状動脈異常もなく症状も4項目しかない例と、主要症状4項目ないし3項目しかないがエコー冠状動脈瘤が証明される例が存在する。特に6ヶ月以下の乳児例と8歳以上の年長児では症状が揃わず診断に苦慮する例が多い13)-14)。また心血管後遺症を発症する可能性は不完全型で最も高く、不全型を疑う場合には急性期に必ずエコー検査で冠状動脈の確認を数回行うことが必要である12)。冠動脈異常を伴わない不完全型では溶連菌感染やエルシニア感染などを十分に鑑別しなければならない。

治療

 急性期の治療はアスピリンと免疫グロブリンの併用療法が主流である。アスピリンは急性期30mg/kg分3で開始し、解熱後速やかに5mg/kg 1×へ減量する。免疫グロブリンは2g/kgの超大量単回投与か、1g/kgを1日もしくは2日連続で投与する方法が推奨されている11)。25~30%近くあった心血管後遺症は免疫グロブリン療法の導入により4-8%まで予防することが可能となった。しかし免疫グロブリン初回投与の13%に不応例が認められており、その再治療が問題となっている。
 初回免疫グロブリン療法の不応例判定は、施行後36-48時間の時点で、発熱が持続する例、もしくは入院時CRPが半減以下を示さない例を不応例と判断している。最近では、36-48時間の時点で発熱が持続していれば不応例と判断することが多い。
 追加治療法としては、免疫グロブリン追加投与(2g/kg/day, 1g/kg/1day or 2days)が最も多く行われているが、その他にもステロイドパルス療法、プレドニゾロン後療法、ウリナスタチン、血漿交換療法が使われており、様々な検討がなされている18).19).27)。(表2)。


予後

 冠状動脈瘤の残存がなければ予後は良好である。日本川崎病研究会運営委員会が2002年に示した「川崎病管理基準」では冠状動脈病変のないものに関しては発症1ヵ月後に心エコーにて冠状動脈瘤の変化を確認し、以後、1年ごとに心エコーをし、最低5年間経過観察をするとしている。
 冠状動脈瘤を形成した場合の過去の報告では発症3ヵ月以内で冠状動脈造影を施行した1545例中244例に冠状動脈瘤が認められた。1-2年後に行った造影検査では54%において冠状動脈瘤のregressionを認め、46%には狭窄病変への進展や動脈瘤の残存を認めている。さらに数年おきに造影検査を行い、最終的に狭窄病変を認めたのは6例であり全川崎病症例の3%であった20)。これまで、一過性拡大をきたした例や動脈瘤がregressionした例で、臨床的な問題は報告されていないが病理学的また血管内超音波では血管内膜の肥厚が認められ、血管内皮機能も同年齢の正常児に比べ低下していた21)-24)。長期的には成人期の動脈硬化病変のリスクファクターとなる可能性もあり、長期フォローアップによる検討が必要と思われる25)。

最近の動向

1,急性期治療

 1991年にNewburgerらが多施設ランダム化比較試験により免疫グロブリン超大量療法2g/kg単回投与の有効性を報告して以降、わが国においても2g/kg 1日あるいは2日投与が主流となっている24)。しかし、初回免疫グロブリン治療に反応しない不応例が約10%認められ、これらから高率に冠状動脈瘤が発生すること知られている13). 24)。不応例を如何に早期に判別し、適切な治療戦略を立てていくかが課題となっている。

a. スコアリングによる免疫グロブリン不応例の予測 (表3)



 初回治療前に免疫グロブリン不応例を予測し新たな治療戦略へ結びつける試みがされている。江上らは第9病日以内に免疫グロブリン超大量療法を受けた320例について反応群と不応群に分けて検討し、1) 発症年齢 (生後6ヶ月未満)、2) 診断病日 (4病日以前)、3) 血小板数 (30万/mm3以下)、4) CRP値 (8mg/dl以上)を各1点、5) ALT値 (80U/L以上)を2点とした場合、3点以上で有意に初回免疫グロブリン治療不応例が多いことを報告した(感度78% 特異度76% ) 26)。また小林らは546例の後方視的検討及び204例の前方視的比較検討し、1) Na値(133/mmol/L以下)、2) AST値(100IU/L以上)、3) 初回治療開始病日(4病日以前)、4) 好中球(80%以上)を2点とし、5) CRP値(10mg/dl以上)、6) 月例(12カ月以上)、7) 血小板数 (30万/mm3以下)を1点とした場合、4点以上を免疫グロブリン不応予測群とし点数が高いほど、免疫グロブリン不応及び冠状動脈瘤合併例の割合が増していることを報告した(感度86%、特異度68%) 27)。

b. 抗サイトカイン

 川崎病急性期においてTNFαやIL-6などの炎症性サイトカインが血清中に増加していることや、冠状動脈瘤を認めた症例において有意にTNFαが高値であったなどの報告がされている。近年、川崎病が炎症性サイトカインによって引き起こされる全身性炎症反応症候群の1つであるとの考えから、他の自己免疫性疾患同様に抗サイトカイン療法の有用性が論議され、2004年に川崎病における抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤(インフリキシマブ)の有用性が報告された。
 インフリキシマブ投与法は、川崎病が若年性関節リウマチやクローン病などの慢性炎症性疾患ではなく一峰性の急性血管炎であることから、5mg/kgの単回投与が一般とされている。
川崎病におけるインフリキシマブ投与が2004年に報告されて以降、難治性川崎病に有効な成績が得られたとの報告が相次ぎ国内外で注目されるようになり、国内でも多施設で使用検討されるようになっている28)-29)。  
しかし、新薬であるインフリキシマブの安全性が確立されているわけではなく、サイトカイン抑制といった作用機序からも原因不明の川崎病に対して慎重投与が望ましいとの意見もある。現時点でもBCG接種後6ヶ月以内の児、感染症が疑われる場合、心不全兆候のある児には一般に禁忌となっている。
 全身性炎症反応症候群の一つとの観点から、抗サイトカイン療法は有用であると考えられるが、川崎病が現時点では適応疾患に認められていないことや、安全性が確立されていないことなどから使用には十分に注意し、倫理委員会等の承諾のもと使用することが望ましい。

2,診断

 川崎病の長期観察における冠状動脈障害の評価として、これまで心エコー、運動負荷心電図が一般であるが、近年、画像診断法の進歩によって、侵襲が少なく詳細な冠状動脈障害の評価が可能になってきている。唐澤らは99mTc製剤を用いた心筋SPECTによる心筋灌流評価や、Multi-slice spiral CTによる冠状動脈描写の有用性に対して報告している30)。また、鈴木らはMRA、MR心筋造影による冠状動脈描写、心筋灌流評価の有用性を報告している31)。

3,後遺症治療

 従来、カテーテル治療が困難とされてきた遠隔期に生じる冠状動脈狭窄病変に対するカテーテル治療が可能となってきている。新しいデバイスであるステントやロータブレーターの開発により、高度の石灰化を持つ長期経過例においても治療が可能となってきている32)-34)。現在ステント及びロータブレーターを用いたカテーテル治療が行われており、良好な急性期成績及び中期予後(最長9年)を示している33)。カテーテル治療は今後、バイパス手術に代わる、または手術を伸ばせる治療法になると思われる。

疫学



 出生数の減少にもかかわらず川崎病患者数は1968年以降年々増加傾向を示している。1979年、1982年、1986年の3回、大流行が観察された。第18回川崎病全国調査(2003-2004年発症)では患者数は19138人にのぼり罹患率は174.0であった。この患者数は過去の流行年の1回より多く、川崎病は確実に増加傾向にある。男女比は男/女=1.37と男児が高い。月別では10月に少なく、1月が多かった。同胞発症例は1.1%、再発例は3.7%であり、心血管に後遺症を残した例は4.4%であった2)。

検査所見

 川崎病における特徴的検査所見として左方偏移を伴う白血球増多、急性期におけるESR、CRP及び他の急性期炎症性反応物質の上昇がみられる。亜急性期には血小板数の増加がみられ時には1,000,000/mm3を上回る。時に低アルブミン血症、血清トランスアミラーゼの上昇、無菌性の尿中白血球沈査の上昇を認める。抗核抗体やリウマチ因子は陰性であり、川崎病における特異的診断検査はない。
 心エコーは冠状動脈病変の出現をとらえる上で重要な検査である。冠状動脈の内径が4mm以下を拡大、冠状動脈の内径が4mmを越え8mm以下の例を瘤、8mm以上を越える大きさの瘤を巨大瘤と診断する。ただし5歳児以上の場合、小冠状動脈瘤は周辺冠状動脈内径の1.5倍未満のもの、中等瘤は周辺冠状動脈内径の1.5倍から4倍のもの、巨大瘤は周辺冠状動脈内径の4倍を越えるものとする。急性期の冠状動脈病変のほとんどが、瘤の形で現れることが多く、左右冠状動脈の主幹部に認めるため断層心エコー図で正確な診断が可能である。急性期には繰り返し心エコーを行い冠状動脈病変の有無を確認する必要がある15-17)。(図5)


参考文献

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11. 厚生労働省川崎病研究班:川崎病診断の手引き,改訂5版

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執筆者による主な図書

石井正浩 著:川崎病のすべて (小児科臨床ピクシス 9),中山書店 2009

(MyMedより)推薦図書

1) 柳川洋・屋代真弓・中村好一・川崎富作 編集:川崎病の疫学―30年間の総括,診断と治療社 2002

2) 細川静雄・原信田実 著:川崎病は、いま―聞き書き川崎富作,木魂社 2006

3) 小野正恵 著:Primary care note こどもの病気,日本医事新報社 2006
 

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