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高血圧性腎硬化症（こうけつあつせいじんこうかしょう）

hypertensive nephrosclerosis

執筆者： 田村功一

概要

　腎硬化症を含む腎機能障害は慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）と総称され、腎臓病の早期の段階より、包括的な治療を行う事により、末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害の予防をはかることが重要視されている。また、腎硬化症の治療の中でも、降圧療法は、根幹に位置づけられるものであり、現在のところ、末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害合併の予防に関して、最も効果的な手段である。本稿では、腎硬化症を含むCKDから末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害の予防をはかる上で重要な降圧療法についてエビデンスと最新の指針を紹介する。

病因

　腎硬化症は、高血圧の長期的持続のため生じた小葉間動脈から輸入細動脈における硬化性変化に基づき，腎血流の低下から腎の線維化、糸球体の硬化が進行し、腎実質の硬化に至ったものである。糸球体前血管抵抗の上昇のため，初期には糸球体内血圧は正常に保たれているため，蛋白尿などの尿所見は軽微であることが多く、腎機能障害の進行も比較的緩やかであるが，顕性蛋白尿を伴う場合には糸球体内高血圧より腎機能障害の進行が促進される1-5）。高リスク高血圧患者を対象としたHOPE試験のサブ解析では、微量アルブミン尿のレベルとCVDとの相関が認められ6），また同様に高リスク高血圧患者を対象としたVALUE試験のサブ解析では、eGFRがCVDの予測因子となることが報告され7），腎硬化症による腎機能障害がCVDを進行させると考えられる。

病態生理

 -（１）CKD と高血圧の関連 　

　高血圧は腎硬化症としてCKDの原因となりCKDの病態を悪化させる一方、CKDが高血圧の原因ともなり、CKDと高血圧には密接な関係がある。実際、MRFIT研究や近年の地域住民を対象とした前向きコホート研究では、男女を問わず高血圧は末期腎不全の発症リスクであった7-11)。収縮期血圧が10mmHg上昇するごとに末期腎不全の発症は20%〜30%上昇し10)、また10年間でステージ1〜2のCKDを発症する危険率は、軽症高血圧では21%〜67%、中等症高血圧以上では73%〜117%上昇する11)。さらにCKDを伴わない高血圧患者を対象とした観察研究でも、降圧が不十分な患者では有意に腎硬化症による腎機能障害が進行した12)。したがって高血圧の早期発見と適切な降圧治療により、CKDそして末期腎不全の発症を予防する事が重要となる。

（２）CKD と心・血管障害の関連 　

　例えば高リスク高血圧患者を対象としたVALUE試験のサブ解析において推算GFRが心・血管障害の予測因子となることが報告されるなど13)、CKD自体が独立した心・血管障害の危険因子であり、CKDの増悪に伴って心・血管障害による死亡が増加することが大規模疫学研究によって明らかにされている14-16)。よってCKDの進行抑制は、心・血管障害の合併を抑制し、生命予後を改善させる可能性があるとともに、CKDにおける降圧治療の目的としてCKDの増悪抑制および心・血管障害の予防の両者が重要となる。　

（３）蛋白尿のCKD と心・血管障害との関連における意義 　

　微量アルブミン尿〜蛋白尿はCKD増悪の指標であり、CKDおよび心・血管障害合併のリスクでもある6)。蛋白尿は微量アルブミン尿の段階から心・血管障害の合併リスクであり、高リスク高血圧患者を対象としたHOPE試験のサブ解析では、微量アルブミン尿のレベルと心・血管障害との相関が認められ6)， RENAAL研究やLIFE研究では達成された蛋白尿レベルが心・血管障害合併リスクと関連した17,18)。よって、末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害の予防をはかる上で、微量アルブミン尿〜蛋白尿を減少させる降圧治療が推奨される。　　

治療

（１）CKD患者の血圧測定 　　

　CKDでは血圧日内変動がnon-dipper型となることが多く、夜間血圧は微量アルブミン尿〜蛋白尿の程度と相関し、non-dipper型高血圧はCKDおよび心・血管障害のリスクとなる19)。そのためCKDの血圧管理においては、末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害合併の予防のために、早朝血圧や夜間血圧も評価すべきであり、診察室血圧に加えて家庭血圧やABPMも測定し評価することが望ましいとされている20)。家庭血圧については、毎日、少なくとも起床後１時間以内（排尿後、朝食前）と就寝前の２回、座位で１〜２分間の安静の後に測定する。

（２）CKDにおける降圧目標値 　

　降圧療法にあたっては、まず、降圧薬の選択以上に降圧目標までの厳格な降圧自体が末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害合併の予防のために重要であり、慢性腎不全における降圧治療による診察室血圧についての降圧目標値としては，日本腎臓学会によるCKD診療ガイド、日本高血圧学会による高血圧治療ガイドライン2004（JSH2004）および2007年に発表された欧州高血圧学会/欧州心臓学会合同による高血圧治療ガイドライン（ESC-ESH2007）では、メタ解析の結果などをもとにして、CKD合併高血圧における降圧目標値を収縮期血圧130 mmHg未満かつ拡張期血圧80 mmHg未満（以下、130/80 mmHg未満のように記載）に設定している21-24)。現在策定中のCKD診療ガイドラインおよび改訂中の高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）でも同じ降圧目標値としている。また、尿蛋白量 1 g/日以上の場合には、ESC-ESH2007以外では診察室血圧値として125/75 mm Hg未満に設定している（ESC-ESH2007のみ120/80 mm Hg未満）。ただし、過度の降圧 (収縮期血圧110mmHg未満)は腎機能を悪化させる恐れがあり、注意が必要である24)。

（３）CKD への降圧薬の選択 　

　CKDにおける降圧療法の目的は、降圧目標値までの確実な降圧、および微量アルブミン尿〜蛋白尿の効率的な減少を達成することにより、末期腎不全への増悪抑制および心・血管障害の予防を図ることである25)。この目的のためのCKD患者における降圧薬治療としては、原則としてRA系阻害薬 (ACEIおよびARB) が第一選択薬である。
　RA系阻害薬はCa拮抗薬など他の種類の降圧薬に比較して、輸出細動脈を選択的に拡張することにより糸球体内圧を下げる作用があり微量アルブミン尿〜蛋白尿の優れた減少効果を持っている。そしてRA系阻害薬はいかなるステージの糖尿病性腎症でも、腎機能障害の増悪を抑制するとともに、優れた臓器保護効果を発揮する。非糖尿病性CKDでもRA系阻害薬は用量依存性にCKDの進行を抑制するため、高カリウム血症などの副作用がない限り高用量を用いるべきとする報告がある26)。
　ACEIとARBの優劣は明らかではないが、両者の併用療法は蛋白尿の減少に有効である 27, 28)。ただしONTARGET研究において、併用療法群ではCVDの発症リスクは単独治療群と同等でも副作用が有意に増加しており、注意が必要である29)。さらに、蛋白尿減少や心・血管障害の合併予防の観点から、高血圧を合併しないCKD においてもRA系阻害薬を投与すべきであるが、収縮期血圧110mmHg未満では腎機能予後が不良とする報告もあり、CKDにおける過剰降圧には注意する24)。
　また、顕性蛋白尿を伴わない腎硬化症の降圧薬治療では，RA系阻害薬の優位性は証明されておらず、降圧薬の種類を問わない1)。一方、降圧目標値達成のためには降圧薬単剤投与にこだわらず多剤併用投与をおこなうべきであるとされ、前述の各種治療ガイドラインにおいて、併用降圧薬について、利尿薬および長時間作用型Ca拮抗薬が推奨されている。 

  -（４）降圧療法の実際

１）  生活習慣の修正：
　CKD合併高血圧患者においても降圧薬投与に加えて生活習慣の修正が重要なのは、非CKD高血圧患者と同様である。特に食塩制限（原則として6 g/日未満）、適切な蛋白制限、および禁煙が重要である。

２）   降圧薬治療：
　原則として第一選択薬であるRA系阻害薬の投与により目標降圧値130/80 mmHg未満（尿蛋白量 1 g/日以上の場合には125/75 mm Hg未満）への降圧を図る。ただし、急激な降圧は腎機能を悪化させる危険があり、降圧薬は低用量から慎重に開始して緩徐に最大用量を目指す。
　RA系阻害薬は、副作用がないかぎりCKDのステージに関わらず継続投与が推奨される。ただし、ステージ4、5（推算GFR 30 ml/min/1.73 m²未満、あるいは血清クレアチニン 2.0 mg/dl以上）では、RA系阻害薬は少量から使用し、投与開始後に蛋白尿の評価とともに血清クレアチニン値や血清カリウム値を定期的に測定する。この点、同じRA系阻害薬でもACEIは一部を除いて腎排泄型であり、推算GFR低下時の体内蓄積の可能性が懸念されるが、ARBは胆汁排泄型であり、推算GFR低下時の体内蓄積の危険性が比較的小さい。また、両腎動脈狭窄や虚血性腎症の場合、RA系阻害薬による腎機能障害を生じる可能性があり、注意を要する。
　一方、RA系阻害薬を中心とした降圧療法によるCKD増悪抑制効果の指標は、蛋白尿減少と投与開始直後のGFR低下であり、達成された微量アルブミン尿〜蛋白尿の減少レベルは、その後の長期腎機能予後の指標となる30,31)。またRA系阻害薬投与初期のGFR低下も、長期間の腎機能予後の指標となることが報告されている。
　　降圧目標値の達成には、平均2〜3剤の多剤併用が必要である32)。
　利尿薬は第二選択薬のひとつとして使用される。利尿薬にはNa排泄障害 (食塩感受性亢進) による体液貯留の是正作用などがある33)。利尿薬の降圧作用は少量で発揮され、副作用は用量依存性に増加するため可能な限り低用量で用いる34)。ステージ1〜3のCKDではサイアザイド系利尿薬を、またステージ4、5のCKDではループ利尿薬を使用する。ループ利尿薬のみで体液量コントロールが困難であれば、サイアザイド系利尿薬を併用する。
　Ca拮抗薬も第二選択薬として使用される。特に腎機能障害の進行抑制のためには、血管拡張作用に由来する反射性交感神経活性亢進にともなう糸球体高血圧の増悪作用がなく、より良好な蛋白尿の減少効果が示されているCa拮抗薬が推奨される35-38)。一方降圧効果と臓器保護作用についてのエビデンスに関してはジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が充実しており、十分な降圧効果と心・血管障害の合併予防が期待できるジヒドロピリジン系Ca拮抗薬も有用であると考えられる39-42)。
　なお、最近報告されたGUARD研究では、2型糖尿病性腎症患者を対象として、ACEIを基礎薬とした利尿薬併用群とCa拮抗薬併用群を比較し、両群間でアルブミン尿の減少に有意差は認められなかったが、微量アルブミン尿は利尿薬併用により有意により正常化した43)。

予後

　CKDの基礎疾患のうち厳密に腎硬化症に対する降圧療法の効果を検討した大規模試験は、アフリカ系アメリカ人（黒人）を対象としたAASK試験のみであり1-5），日本人のエビデンスはない。AASK試験における腎硬化症の診断基準は、（二次性および悪性高血圧を除く）高血圧歴を有し、高度な蛋白尿（2.5g/日以上）および糖尿病や慢性糸球体腎炎などの基礎疾患を伴わないCKDである。腎生検所見が参照可能であった患者の検討では、組織学的にも腎硬化症と診断され得る患者が組み入れられていたことが確認されている5）。
　黒人は，血圧，年齢，糖尿病および社会経済的要因で補正しても，白人に比べて4.5倍腎硬化症を発症し易く，黒人に特有な危険因子の存在が示唆される。また，AASK試験の評価項目にCVDは含まれておらず，腎硬化症での腎機能障害の進行抑制に関する降圧薬の検討がなされているのみである。最近、AASK試験での調査対象患者をさらに追跡調査したコホート研究の結果が報告された。ACEIもしくはARBを用いた治療を継続経過中の平均血圧が133/78 mm Hgであったにもかかわらず，約54％の患者において腎機能障害の進行，末期腎不全，あるいは死亡がみられている44)。今後日本人の腎硬化症患者を対象にして、腎機能障害の進行抑制のみならずCVDの進行抑制に関する降圧療法の効果を検討する大規模試験が望まれる。

虚血性腎症/腎血管性高血圧について

　CKD患者の中には、虚血性腎症や腎血管性高血圧の症例が混在しているとされ、降圧困難な症例やRA系阻害薬により急激な腎機能障害の進行を認める症例などには、腎動脈狭窄のスクリーニングが推奨される。スクリーニングには、Duplex超音波法、magnetic resonance angiography(MRA)もしくはCT血管造影が推奨される45,46)。高血圧を伴う動脈硬化性腎動脈狭窄症に対しては、降圧治療は腎機能障害の進行抑制に有効であるが、動脈硬化性腎動脈狭窄症に対する降圧薬単独治療と経皮的腎血管形成術の併用治療を比較すると、後者は降圧に関しては優れているが、腎機能障害の進行抑制効果に関しては現時点では有意差は無いとされている47)。
　現在、米国において腎血管性高血圧患者1,000例以上を対象として、降圧薬単独治療群と経皮的腎血管形成術併用治療群の２群において腎機能障害の増悪や心・血管障害の合併などを評価項目とした大規模臨床試験（CORAL試験など）が進められている48)。

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主な著作

1）日本腎臓学会：『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2009』 東京医学社
2) 日本高血圧学会：『高血圧治療ガイドライン2009』 ライフサイエンス出版

推薦図書

日本腎臓学会：『CKD診療ガイド2009』 東京医学社

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