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甲状腺機能低下症・亢進症（こうじょうせんきのうていかしょう・こうしんしょう）

hypothyroidism, hyperthyroidism

別名: クレチン症 | バセドウ病

執筆者： 佐藤浩一

概要

　血中甲状腺ホルモンが過剰にある病態を甲状腺機能亢進症、不足する病態を甲状腺機能低下症と言う。しかし「甲状腺」と言われても、人体のどこにありどのような働きをしているのかわからないのが普通であるので、まず甲状腺の働きと仕組み、その調節について簡単に説明し、次に関連する検査について説明する。その後、甲状腺機能低下症と亢進症に分けて、病因、病態生理、臨床症状、検査成績、治療および予後について解説する。最後に、最近どのようなことが注目されているかについて述べ、参考文献を列記する。 

甲状腺の働きと調節

　甲状腺は、胃や心臓のような体にある臓器の一つで内分泌器官に属する。内分泌とは、内分泌器官からホルモンといわれる物質が分泌され、ホルモンが血流に乗り全身に行き渡り、そのホルモンを必要とする細胞(標的器官)にある受容体に結合してその作用を発揮するシステムのことである。ホルモンには他に性ホルモン、副腎ホルモン、成長ホルモンなどがある。

　甲状腺は前頚部に位置して甲状腺ホルモンを分泌している。甲状腺ホルモンは、海藻などの食物に含まれているヨードを材料として合成され、それぞれの細胞の新陳代謝を刺激したり促進したりする作用がある。換言すると、体が円滑に活動し成長するためになくてはならないホルモンと言える。

　甲状腺ホルモンには、ヨードの元素が四つあるサイロキシン(thyroxine; T4)と、三つあるトリヨードサイロニン(triiodothyronine; T3)の2種類がある。甲状腺では主にT4が作られ、肝臓などで代謝されてT3となり、T3が主にホルモン作用を発揮する。甲状腺腫により前頚部の腫れに気付けば甲状腺疾患を疑うことが出来るが、甲状腺ホルモンの過不足による症状は甲状腺疾患に特有ではない非特異的な症状が起こってくるので、診断が困難な場合や、はじめは他の疾患を疑われる場合もしばしば経験する。

　甲状腺ホルモンの分泌は、脳内の下垂体前葉から分泌される甲状腺刺激ホルモン(thyroid stimulating hormone; TSH)により調整されている。血中甲状腺ホルモン濃度が低下すると、間脳や下垂体でそれを感知し、より多くの甲状腺ホルモンを産生するようにTSHが分泌され、TSHは甲状腺内のTSH受容体に結合して甲状腺ホルモンが作られる。甲状腺ホルモン分泌の調節(negative feedback)は、このような負のフィードバック機構により行われている。 

甲状腺に関する検査

血液検査

　現在では、血液中に微量に存在するホルモンの濃度を正確に測定することが出来る。血中甲状腺ホルモンの測定は、血液中の蛋白と結合しているものも含めた総T4(total T4, T4)および総T3(total T3, T3)｝と、蛋白から遊離しているものだけを測定する遊離T4(free T4, FT4、総T4の0.02～3%程度)および遊離T3(free T3, FT3、総T3の0.3～4%程度)がある。両方使用するが、現在では遊離ホルモンを測定する方が多い。

　血中TSH濃度は、血中甲状腺ホルモンより敏感に反応するので、甲状腺機能をみるよい指標となる。サイログロブリン(thyroglobulin; Tg)は、甲状腺構成蛋白の主たるもので、甲状腺内にある濾胞中のコロイドの主成分であり、一部は分解されないで血中に漏出する。甲状腺組織が腫瘍により破壊されたり、過剰に刺激されれば血中濃度が上昇する。

　その他一般検査では血中総コレステロール値は甲状腺機能により増減する。甲状腺疾患を疑わずに一般検査を行った場合など、この値の変動により甲状腺疾患を疑うことも出来る。 

自己抗体検査

　甲状腺疾患の病因と関係するが、血液中に存在する甲状腺自己抗体の検査も一般的に行われる。自己抗体とは自己組織に対する抗体で、自己抗体により引き起こされる病気は自己免疫疾患と言われ、甲状腺疾患はその代表的なものである。自己免疫疾患は他の自己免疫疾患を合併しやすいことも注意が必要である。

　甲状腺自己抗体も各種あるが、以前より行われている検査は、受け身凝集反応による抗体測定で、甲状腺可溶成分(Tgが主成分)に対する検査(サイロイドテスト、thyroglobulin passive agglutination test; TGPA)と甲状腺細胞質(主としてマイクロゾームで、主要なものは甲状腺ペルオキシダーゼ、thyroid peroxidase; TPO)に対する検査(マイクロゾームテスト、microsome passive agglutination test; MCPA)であり、現在でも使用されている。最近はより感度の良い正確な方法を用いて、抗サイログロブリン抗体(TgAb)や甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)としてそれぞれ測定されている。

　甲状腺にあるTSH受容体に対する抗体が抗TSH受容体抗体(TSH receptor antibody; TRAb)である。TSH結合阻害性抗体(TSH binding inhibitory immunoglobulin; TBII)とも呼ばれる。甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibody; TSAb)は、ブタ甲状腺細胞を用いて、患者IgGによるcAMPの産生増加を見ている。一般には行われないが、反対に刺激抑制をみる甲状腺刺激阻害抗体(thyroid stimulation blocking antibody; TSBAb)も測定される。 

画像診断

　甲状腺は皮膚に近い組織であり、高周波超音波により甲状腺の大きさを正確に把握することが出来る。最近は血流の動きも見られるカラードップラー法の超音波装置も普及してきている。放射線被爆がなく小児期の検査としては適している。

　甲状腺は血中から能動的にヨードを取り込み、甲状腺ホルモンを合成する。微量の放射性ヨード(123I)やテクネシウム(99mTcPO4-)を投与しスキャンすると、甲状腺の機能的形態がわかる。これがシンチグラム検査で摂取率の測定も出来る。検査の有用性は高いが、放射性物質を使用し特別な施設と高価な機器を要するため、使用は限られている。

　小児期特有であるが、甲状腺ホルモンが成長に及ぼす影響をみるために、新生児期や乳児期では大腿骨遠位端骨核を、幼児期以降成人に達するまでは手根骨レ線を撮影し成長の程度を判断する。 

甲状腺機能低下症

病因

　概要で述べたように、血中甲状腺ホルモンの不足により起こる状態を甲状腺機能低下症と言う。原因が甲状腺にある場合を原発性、間脳下垂体にある場合を中枢性と言い、原発性の場合がほとんどを占める。生まれつき原因があるものを先天性、生後原因が生じるものを後天性と言う。先天性甲状腺機能低下症が代表的な疾患でその大部分を占める。

　先天性甲状腺機能低下症はクレチン症とも言われる。クレチン症とは、新生児マススクリーニング検査のなかった時代に、典型的な症状を呈した先天性甲状腺機能低下症のことを称していたが、先天性甲状腺機能低下症は病名として長いこともあり、現在では便宜的に同じ意味でクレチン症を使用している。

　新生児マススクリーニングとは、生後4～5日の時点で足の踵から少量の血液を採取し、採取した検体を各地の検査センターに送り、先天性代謝性疾患や内分泌疾患の中で早期診断・早期治療により生命や知能予後の改善が期待できる一部の疾患を検査するシステムのことであり、日本ではほぼ完全な実施率で、行政的に行われている。クレチン症は生まれつき甲状腺ホルモンが欠乏する疾患で、新生児期から乳児期早期の甲状腺ホルモン不足が脳神経系に不可逆的な障害を与えるため、新生児マススクリーニングの対象疾患となっている。クレチン症スクリーニングでは、全国的にTSHを測定しているが、一部の地域ではFT4の同時測定を行っている。そのため、現在ではほとんどの症例が新生児期に発見され、発症率は1/3000～5000程度である。

　原因は、無甲状腺および甲状腺低形成、異所性(甲状腺が舌根部や舌下部など本来の位置と違う所にあり十分な機能を果たせない)、合成障害性(甲状腺組織はあるが甲状腺ホルモンを作るのに必要な酵素が少ないため充分な甲状腺ホルモンを産生できない、甲状腺は過剰なTSHのため大きくなるので甲状腺腫性ともいう)の三種類に分類され、異所性甲状腺によるものが半数以上を占める。マススクリーニングをTSHとFT4の同時測定で行っている地域では、中枢性の症例が発見される場合もある。また、マススクリーニングの実施により、その周辺疾患としてさまざまな原因による一過性甲状腺機能低下症が明らかになってきた。

　新生児期や乳児期以外では、後天性の自己免疫性甲状腺機能低下症がある。慢性甲状腺炎あるいは、最初にこの病気を詳細に報告した日本人の名前より橋本病と呼ばれるが、小児の場合甲状腺腫を示さない重症例があり萎縮性甲状腺炎とも言われている。甲状腺刺激抑制抗体(TSBAb)により発症する。50歳台女性に多い疾患であるが、小児期にも稀に発症する。

　その他、ホルモン受容体異常による甲状腺機能低下症や中枢性甲状腺機能低下症がある。甲状腺内のTSH受容体や各細胞の甲状腺ホルモン受容体に異常があると、ホルモンと受容体が正常に結合出来ず機能低下となる。また、脳腫瘍など脳の器質的障害により間脳下垂体からのTSH分泌が低下すると中枢性の機能低下となる。 

病態生理

　甲状腺ホルモンの作用は全身の細胞で行われるので、ホルモン不足により全身で様々な症状を呈する。全身の細胞の代謝が低下するので、言わば少し冬眠状態にでも入っているようなものである。

　小児期の甲状腺ホルモンの低下はさらに成長に重大な影響を及ぼす。新生児期から乳児期早期の不足は、重篤な精神運動発達障害を招き不可逆的である。小児期を通じて甲状腺ホルモン欠乏状態が長時間持続すると、身長はほとんど伸びない程である。原発性ではnegative feedbackによりTSHが過剰に分泌されている。新生児マススクリーニングでは、より鋭敏なTSHを測定して精検該当者のスクリーニングを行っている。 

臨床症状

　新生児期には、黄疸の遷延、2日以上持続する便秘、臍ヘルニア、体重増加不良、皮膚のカサカサ、不活発、巨舌、かすれた泣き声、冷たい手足、浮腫、小泉門の開大、甲状腺腫などの症状がみられる。

　その後の時期では、成長発達遅延、知能障害、貧血、毛髪が粗剛、低体温、発汗の減少、嗄声、便秘、乾燥した皮膚、腱反射消失などがみられる。甲状腺腫性クレチン症や萎縮性甲状腺炎でない橋本病の場合、甲状腺の腫脹も認められる。 

検査成績

　マススクリーニングでTSH高値の場合精査医療機関に紹介される。精査機関における初診時の診断および治療に関するフローチャートが出来ているが、検査として血清TSHおよびFT4値の測定、大腿骨遠位端骨核のX線撮影、超音波甲状腺検査を行う。初診当日に血中ホルモン値の結果が出る施設では、血清TSHが30μU/ml以上あるいはFT4が1.5ng/dl以下の場合治療を開始する。当日結果の出ない施設では、濾紙血TSH値がかなり高い、症状がある、超音波検査で異常がある、大腿骨遠位端骨核が出現していない、の一つでもあれば治療を開始して結果を待つ。診断の確定より治療を優先する。 

　後天性の場合、種々の甲状腺自己抗体の検査も行う。抗体陽性で機能低下が認められれば診断されるが、橋本病の場合は甲状腺機能が経過により変化することがあるので経過観察が重要となる。手根骨レ線で骨年齢の遅延を認める時は、経過が長かったことが示唆される。総コレステロールの高値により当疾患を疑うこともある。 

治療

　不足した甲状腺ホルモンを補う、いわゆる補充療法である。一生涯補充を継続することがほとんどである。甲状腺ホルモンであるレボチロキシンナトリウム(l-T4)が内服薬としてあるので、これを使用する。

　クレチン症の場合、l-T4を10μg/kg/日で開始する。散剤を使用するが、ないときは錠剤をつぶして処方する。半減期が長いので1日1回投与でよい。以後、血清TSH値が正常範囲内で血清FT4値が正常上限あたりになるように投与量を調節する。年齢が進むと体重は増加し体重あたりの投与量は漸減するので投与量をしばらく変えずにすむことも多い。確定診断は一度治療を中断して行う必要があるので、中断による脳神経系への影響が少なくなる3歳以降に行う。橋本病の場合は、少量からl-T4を開始し、徐々に増量していく。クレチン症の場合は、1日でも早い治療が必要であり新生児は最初から維持量で投与してもほぼ問題はないが、橋本病のように年長児の場合、少量から投与しないと成人同様に機能亢進症状等が出現することがある。 

予後

　新生児マススクリーニングが日本で行政的に行われるようになって20年以上が経過している。早期診断・早期治療により、厚生労働省研究班のマススクリーニングで発見されたクレチン症の追跡調査の結果をみても、ほぼ正常に近い成長発達を遂げている。何年も経過した萎縮性甲状腺炎では、甲状腺機能の正常化は容易だが、TSHの過剰分泌により腫大した下垂体では、成長ホルモンやその他のホルモン分泌が低下することもあり、他のホルモンの補充を考慮する必要がある場合もある。 

最新の動向

　新生児マススクリーニングで発見され18歳以上の若年成人に達する症例が増加しており、現在の状況と生活の満足度(QOL)に関するアンケート調査が厚生労働省研究班を中心として全国規模で実施された。この結果は回答数がまだ少なく全体を反映しているか疑問は残るが、現況に関しては特に一定の傾向を示さず、QOLの低下も認められなかった。しかしこの調査では、生命保険加入時に病名を告げると半分が断られ、いまだに小児科で管理している人が多数を占めていた。今後も成人例での追跡調査を続行し、患者の社会生活での課題を解決していくことが必要と考えられる。 

甲状腺機能亢進症

病因

　血中甲状腺ホルモンが過剰な状態を甲状腺機能亢進症という。

　後天性びまん性甲状腺機能亢進症いわゆるバセドウ病が代表的疾患で、そのほとんどを占める。バセドウはこの病気を研究報告したドイツ人医師の名で、バセドウ氏病とも言う。英語圏では、もう一人の研究者であるイギリス人医師の名からGraves’ diseaseと称する。自己免疫の代表的な疾患であり、20歳台女性に多いが、幼児期より発症する症例もある。TSH受容体に対する刺激抗体(TRAb、TBII、TSAb)により甲状腺ホルモンが過剰に産生されることが原因である。

　他には、ホルモン受容体異常による甲状腺機能亢進症、甲状腺内の結節による結節性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎、急性甲状腺炎等がある。 

病態生理

　甲状腺ホルモンの作用は全身の細胞で行われるので、過剰なホルモンは全身で様々な症状を呈する。全身の代謝が亢進するので、いつでも全力疾走し続けているようなものである。バセドウ病では、自己抗体により甲状腺が刺激され、甲状腺ホルモンを過剰に産生することにより機能亢進症状を呈する。 

臨床症状

　過剰な甲状腺ホルモンによる症状としては、易疲労感、落ち着きがない、暑がり、手足のふるえ、多汗、動悸、頻脈、微熱、食欲亢進、体重減少、排便回数増加、不眠、収縮期高血圧など様々な症状が現れる。小児の場合学校の成績が下がったり得意な運動ができなくなったりすることがある。

　甲状腺腫も起こるが、肥満の場合など見過ごすこともある。甲状腺自己抗体は眼窩内にも影響を及ぼすため、眼球突出や複視など眼科的症状も多い。 

検査成績

　バセドウ病の場合、血清TSH, FT4, FT3値の測定、TRAb(TBII)やTSAbなどの自己抗体の測定、一般検査、超音波甲状腺検査、甲状腺ヨード摂取率やシンチグラフィ検査などを行う。症状があり、血清TSH低値(0.1μU/ml以下)、FT4・FT3の高値、TRAb陽性かTSAb陽性があればほぼ診断されるが、びまん性病変の診断には画像診断を行う。超音波カラードップラー法では甲状腺のびまん性腫大に加え、腺内の血流増加が観察される。総コレステロール低値やアルカリフォスターゼ高値を示すことが多い。 

治療

　バセドウ病の治療には、抗甲状腺剤による内服治療、甲状腺亜全摘による外科治療、放射線ヨード内用による放射線治療があるが、小児の場合まず抗甲状腺剤内服を選択する。

　抗甲状腺剤にはチアマゾールとプロピルチオウラシルがあるが、チアマゾールが第一選択薬となる。初期治療量は0.5～1.0mg/kg/日(分1～3)で、プロピルチオウラシルの場合は5～10mg/kg/日(分3)である。治療開始直後は2～4週毎に血中甲状腺ホルモン値をチェックし、甲状腺機能が安定してきたら維持量にまで減量する。通常1～2ヶ月で安定し、維持量はチアマゾールで5～10mg/日程度となる。以後3ヶ月に一度程度の検査で機能正常を確認する。なお、経過中の甲状腺機能安定化を目的としてl-T4を併用することもある。

　最低でも1～2年治療を継続し、維持量で甲状腺機能が正常かつTRAb(TBII)やTSAbが陰性化した状態で6ヶ月～2年経過した場合に治療中止を考慮する。再発は治療中止3～6ヶ月後に多いが、その後も再発する可能性があることから寛解中も定期的な管理が必要である。

　軽微な皮疹、軽度の肝機能障害などminorな副作用出現時は他の薬剤を併用しながら治療を継続するが、軽快しない場合は薬剤を変更する。また、無顆粒球症や抗好中球細胞質抗体(ANCA)による腎炎や血管炎などの重篤な副作用出現時には直ちに治療を中止する。治療変更の手段としてはまずはヨード剤を使用するが、ヨード剤でescapeした場合には外科的治療や放射線治療を考慮する。 

予後

　成人発症バセドウ病に比較すると寛解率は低く、長期にわたり抗甲状腺剤治療を要する症例も少なくない。 

最新の動向

　日本甲状腺学会は、2006年に成人発症例を主な対象とした「バセドウ病薬物治療のガイドライン2006」を作成した。その後、日本小児内分泌学会では、薬事委員会が中心となり、小児期発症バセドウ病治療の現況を把握するための専門医に対する実態調査が行われた。その結果をふまえて、日本小児内分泌学会薬事委員会および日本甲状腺学会小児甲状腺疾患診療委員会が中心となり、2008年に「小児期発症バセドウ病薬物治療のガイドライン2008」が作成された。参考までに、成人の甲状腺疾患診断ガイドラインは日本甲状腺学会のホームページ上に公開されている。 　

　近年海外では、小児期発症バセドウ病症例に対して放射線ヨード内用療法を積極的に施行し、比較的良い成績が報告されている。日本では、前述の小児甲状腺疾患診療委員会が全国の実態調査に乗り出している。 

参考文献

甲状腺機能低下症

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甲状腺機能亢進症

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（MyMedより）推薦図書

1) 伊藤公一 著：新版 甲状腺の病気 (よくわかる最新医学)，主婦の友社 2007

2) 栗原 英夫 著：甲状腺の病気を治す本―最新の病気情報と治療法がよくわかる，法研 2009

3) 伊藤公一 監修：スーパー図解 甲状腺の病気―速やかな回復のための最新知識 (トップ専門医の「家庭の医学」シリーズ)，法研 2009

4) 伴 良雄 編集：よくわかる甲状腺疾患のすべて，永井書店 改訂第2版版 2009

5) 田上哲也・伊藤公一・成瀬光栄・西川光重 編集：甲状腺疾患診療マニュアル，診断と治療社 2009

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