インスリン療法 - MyMed 医療電子教科書

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最終更新日:2010.11.29

インスリン療法(いんすりんりょうほう)

insulin therapy

執筆者: 木村 真理 寺内康夫

概要

 1921年にBantingとBestによりインスリンが発見されてから糖尿病治療は飛躍的に発展してきた。1980年代になって、ヒトインスリンが遺伝子組み換え技術により大量生産可能となり、使用対象は絶対適応の対象だけでなく、相対適応ばかりか、必要に応じて自由に使用することができるようになった。製剤も多種類となり、組み合わせの工夫により多様な使用法が展開可能となっている。 その一方で、多様な使用法が選択可能になったことで、適切にインスリン治療を行うためには、インスリンについての基本的な知識を要するようになってきている。

 ここでは、各々のインスリン製剤の特徴とインスリン治療の考え方、実施方法について概説する。

インスリン製剤の種類と特徴

表1 主要なインスリン製剤


 現在使用可能なインスリン製剤は作用時間により超速効型、速効型、中間型、持続型、混合型、持効型溶解、に分けられる。超速効型、速効型のインスリンは主に追加分泌の補充として、中間型、持効型溶解のインスリンは主に基礎分泌の補充として使用される。双方を混合した混合型は基礎分泌、追加分泌を打ち分ける必要が無く、コンプライアンスの改善が期待される。

速効型ヒトインスリン


 中性、無色透明な水溶性液体であり、注射後約30分で効果発現し、最大作用時間は1~3時間、効果持続時間は6~8時間である。ヒトインスリン製剤は安定した6量体を形成しており、皮下注射後に組織液で希釈されて2量体、単量体となって血中に移行、効果を発現する。したがって、生理的インスリンに比べて、投与後の効果発現までに時間がかかり、持続時間は長いという特性がある。

超速効型アナログインスリン


 速効型インスリン製剤の欠点を改善すべく開発された、アナログ製剤である。ヒトインスリン製剤が6量体を形成しているために吸収遅延をきたすことより、速やかに単量体に分解されるものとして製剤化された。分子会合に重要な位置にあるアミノ酸を遺伝子工学の手法を用いて変化させたもので、Insulin lispro、Insulin aspartの2種類がある。皮下注射後の血中移行が速くなり、効果発現時間が15分、最大作用時間が1~3時間、持続時間が約4時間程度である。

中間型ヒトインスリン


 白色懸濁の液体で、使用時に混和させる必要がある。プロタミンや亜鉛を添加してインスリンを結晶化させ、皮下から血中への移行を遅延させた製剤である。プロタミンを添加したNPH(neutral protamine hagedon)、亜鉛と酢酸バッファーを添加した亜鉛件懸濁インスリン製剤(レンテ系インスリン製剤)があり、結晶の大きさの違いで作用時間が異なる。現在主に用いられているのはNPHであり、効果発現時間は1.5時間、最大作用時間は4~8時間、効果持続時間が18~24時間である。レンテ系はモノタード注があり、NPHに比べてやや作用時間が長い。

持続型インスリン


 ノボリンU、ヒューマリンUの2種があるが、バイアル製剤のみである。中間型と同様、添加物によりインスリンを結晶化させて、皮下吸収を遅延させた製剤である。結晶化したインスリンが長時間皮下に留まるようにされているため、組織内でインスリン作用が失活しやすく、持続時間の個人差がかなり大きい。中間型インスリン製剤の2回打ちや、持続型溶解インスリン製剤の開発により、近年臨床ではほとんど用いられなくなった。

持効型溶解アナログインスリン


 無色透明な溶液で、皮下注射すると等電点沈殿を生じ、除々に再溶解して吸収される製剤である。明らかな最大作用時間を持たず、同程度の効果が持続するという特性を持つため、基礎分泌としての役割に適しているとされる。持続時間は約20~24時間とされる。Insulin glargineとInsulin detemirの2種があり、後者は2007年12月に国内発売となる予定である。

混合型インスリン


 基礎分泌と追加分泌を同一製剤で補うことができるよう、中間型インスリンと速効型、あるいは超速効型インスリンを混合した製剤である。速効型は割合が10~50%のものがあるが、30、40、50%の製剤は効果としてほとんど差がないことから、30%製剤が多用されている。また、超速効型は割合が25、30、50%のものがあり、追加分泌の補充という点で、速効型混合製剤よりも生理的なパターンを再現しやすく使用頻度が多くなっている。今後、超速効型が50~70%という製剤も発売予定である。

開発中のインスリン製剤


吸入インスリン

 ドライパウダーの経肺吸入インスリン(Exubera)が、欧米では一度発売開始され、皮下注射以外のインスリン投与経路の1つとして期待されたが、製造元のファイザー社から2007年10月に今後継続生産はしないと発表された。

 これまでの臨床試験では、超速効型インスリン注射と同様の効果が期待できるとされる。ただし、喫煙者ではインスリン吸収が増大するために使用禁忌とされている。また、慢性肺疾患(気管支喘息、間質性肺炎、肺気腫など)でも推奨されないとのことである。

 日本では2007年から第三相臨床試験が一部の施設で開始されていた。

経口インスリン

 胃での消化を克服できず、これまで実用化されなかったが、近年インスリンへの結合物質の開発により、腸管からの吸収を可能にしたものが研究されている。経口のため、服用後は腸管から門脈に到達し、生理的なインスリンの血中動態を再現できるとされる。糖尿病患者に対する試験では、食後血糖値を速効型インスリン投与時と同等に制御したと報告されている。

注射機器について


シリンジ

 直接バイアルからシリンジを用いて必要量を吸引し、投与する。皮下注射用には専用のシリンジを用いるのが便利である。

ペン型注入器


表2 インスリンペン型注入機器


 専用の注射器にカートリッジを装着するものと、カートリッジがあらかじめ装着されていて使い捨てのものがある。専用注入器については、表のものが使用可能である。注入器毎に使用できるインスリンカートリッジ製剤が異なるので、注意が必要である。

ポンプ

 留置針を腹壁皮下に留置し、速効型や超速効型インスリンを24時間持続的に投与するのに用いるインスリン注入器(インスリンポンプ)がある。この投与方法をインスリン持続皮下注入法(CSII:continuous subcutaneous insulin infusion)という。現在数社がポンプを取り扱っている。

インスリン療法の適応、使い方

インスリン療法の適応


表3a インスリン治療の絶対的適応、表3b インスリン治療の相対的適応


 表1にあるような場合が適応とされている。内容は主に以下のような場合である。

1) インスリン依存状態である場合:1型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、SU薬二次無効時など

2)インスリンでないと血糖コントロールができない場合:
内服薬が無効・・肝硬変、ステロイド使用時など
内服薬が使用できない・・腎不全

3)より細かい、良いコントロールを目指す場合:糖尿病合併妊娠時、術前・術後など

4)糖毒性の存在がある場合:
現在は絶対的適応の場合はもとより、相対的適応についても積極的にインスリン療法を実施するべきだと考えられている。

 また、経口薬治療中の2型糖尿病患者でも、HbA1cが8%以上などコントロール不良であれば、できるだけ早い段階でインスリン療法を導入して良好なコントロールをめざすべきである。特に日本人の場合、膵インスリン分泌予備能が欧米人に比べて少ないため、早期にインスリン導入して膵疲弊を防ぐことが重要であると考えられている。

投与方法


 インスリンの投与方法は皮下注射、筋肉注射、静脈内注射があるが、速効型、超速効型インスリンの他は皮下注射のみが可能である。糖尿病ケトアシドーシスや、高血糖性高浸透圧昏睡、重症感染症、高カロリー輸液管理などの際には、インスリンの静脈内持続投与が行われる。
一般の治療で使用する場合には皮下注射で使用されるが、注射部位や条件によって吸収速度に差が生じるので注意が必要である。注射手技の際には、血管に当たらないようにする、筋肉注射にならないようにする、更に注射部位を揉まないなどの注意が必要である(いずれも吸収速度が速くなる)。部位については一般的に1.腹部、2.上腕外側部、3.臀部、4.大腿外側部の順にインスリン吸収が早いとされている。このことが血糖管理に大きく影響することもあるので、注意する。

 他に入浴や運動、マッサージなどがインスリン吸収を速くするので、注射するタイミングにも留意する必要がある。

経口薬から切り替える場合、併用する場合のタイミング


 経口薬からインスリン療法へ変更する場合、経口薬を中止して切り替える場合と、併用していく場合がある。

 いずれにしても、経口薬からインスリン使用を考えるタイミングとしては、良好なコントロールが得られなくなった場合である。具体的には相対的適応に示されているように、HbA1cが8%以上の場合や空腹時血糖250mg/dL以上、随時血糖350mg/dL以上の場合などとされているが、インスリン分泌能の低下を認めるようであれば、それ以下であっても積極的に導入すべきであろう。

 糖尿病に対する経口薬は多数存在するが、現在インスリンとの併用が保険的に認められているのはαGI(α glycosidase inhibitor)と、ビグアナイド薬のみである。しかし、理論上チアゾリジン薬は当然併用可能であるし、SU薬、速効型インスリン分泌薬などを減量してインスリンを併用し、糖毒性を解除する方法は、外来でよく用いられている方法である。今後長期的な予後や影響などについて検討が必要であろう。

インスリン療法の実際

 インスリン療法の基本は、健常人に見られる基礎分泌・追加分泌という、血中インスリンの変動パターンを再現することにある。

健常者と糖尿病患者のインスリン分泌の違い


 健常人のインスリン分泌は「図1a」、

1.空腹時や食間の肝での糖新生やグリコーゲン分解を調節する基礎分泌と、
2.食事によるブドウ糖やアミノ酸刺激に起因する追加分泌
からなっており、両者の調節により恒常的な血糖調節が行われている。

 それに対して、糖尿病患者ではインスリン分泌が遅延・減少している「図1b」。1型糖尿病患者のように、インスリン分泌が消失した場合には基礎分泌・追加分泌ともに認めない。一方、2型糖尿病患者の場合は追加分泌の遅延から始まり、進行に従って追加分泌・基礎分泌の減少をきたす。

 インスリン治療を考える際には、患者のどこの分泌に問題があるのかを考えて、健常者の分泌パターンになる、そして健常者と同様の血糖変動パターンが得られるようにすることが大切である。



図1a 健常者の血糖とインスリン分泌パターン(模式図) 、
図1b 2型糖尿病患者のインスリン分泌パターン(模式図)

開始時のインスリン量


 緊急時を除き、通常インスリン導入する場合には、少量から開始して効果を見ながら徐々に増量するのが一般的である。経口薬からの移行の場合、特にSU薬からの変更の場合は注意を要する。2,3日間はSU薬の影響が残るため、インスリン量は少量で開始する必要がある。

 インスリンの投与パターンには、代表的な方法がいくつかあるが、具体的な方法としては、「表4」のようなものがある。十分な血糖コントロールが得られることはもちろん、年齢、理解力やコンプライアンスも考慮した上で、最も良い方法を選択するようにする。また、簡便な1~2回法で開始して、慣れてきたら強化療法へと移行する方法も、臨床ではよく利用される。

 成人のインスリン1日必要総量は、多くても1型糖尿病の場合で0.8~1.2単位/kg体重、2型糖尿病では0.5~0.8単位/kg体重程度であるとされ、それ以上必要であれば、インスリン抵抗性の存在や、他のインスリン注射が効果を表しにくい病態を考える必要がある。

表4  実際のインスリン投与パターン例



インスリン量の調節方法


 インスリン療法を開始した後には、後の血糖値を予測して投与インスリン量を決定する必要がある。その際、責任インスリンという概念を知る必要がある。インスリン療法を行っている日常生活においては、注射したインスリン量がその後の血糖値を決めている。このインスリンのことを「責任インスリン」という。

 良好なコントロールを得るためには、血糖を確認してからインスリンを調整するのでなく、先に血糖の動きを予測して、変動を最小に、正常に近い血糖値を維持するように投与インスリン量を決めていく必要がある。責任インスリンを調整することで、血糖値の異常な状態を予防していくことが大切である。インスリン量の調整については、日々変更するのでなく、3日程度同様の血糖パターンが続くようであれば、責任インスリンを調整するようにしていく。調整する際は場合によるが、1~2単位ずつにするのが無難である。また、原則的に調整するインスリンは1箇所にするべきである。

 それに対して、従来から良く使用される方法として、スライディングスケール法がある。この方法は、その時の血糖値に応じて、投与インスリン量を決めるという方法である。主に日常生活と異なった状況で血糖変動が予測できない場合に、短期間に高血糖の是正を行う必要があるときに有効である。ケトアシドーシスやケトーシスの場合、sick day、外科手術時、ステロイド投与時などが挙げられる。いずれの場合も、状況が改善したらスライディングスケールは中止し、責任インスリンの調節でコントロールする方法に切り替えていく。

特殊な場合のインスリン療法


sick day

 糖尿病患者が、急性感染症や消化器疾患、外傷、急性ストレスなど併発した場合に代謝失調をきたす状態をsick dayという。sick dayではインスリン需要の増大、食事摂取不足などによる血糖の変動がみられ、糖尿病患者では救急的対応が必要となる。

 特に、インスリン治療中の患者のうち、インスリン依存状態の患者の場合は、食事摂取ができないからと言ってインスリン注射を中止すると容易に高血糖、ケトーシスの状態を招き。糖尿病ケトアシドーシスへ進展しうる。よって、sick dayに対する対応を、日頃から指導しておく必要がある。

 基本的には緊急の対応なので、インスリン投与はスライディングスケール法を用いて、調節する。

例) SMBG(self monitoring blood glucose:自己血糖測定)の結果に応じて、投与インスリン量を変える。
SMBGの値が80mg/dL以下:(超)速効型インスリン   10%減
SMBGの値が200mg/dL以上:10%増
SMBGの値が300mg/dL以上:20%増
SMBGの値が400mg/dL以上:30%増

 食事摂取量が通常の1/3以下であっても、インスリン依存状態では通常量の1/2程度のインスリンを必要とすることが多い。更に、インスリン依存の状態では基礎分泌分は通常通り補充する必要があるので、中間型または時効溶解型インスリンは通常量を投与するようにする。 sick dayが数日続くようであれば、早めに医療機関を受診するように指導する。
 

妊娠時

  原則として、糖尿病合併妊娠の場合は、糖尿病の型によらず、薬物治療には原則としてインスリンを使用する。理由として、以下のことが挙げられる。

1) 妊娠時にはより厳格な食前・食後血糖値の管理が必要であり、経口薬では十分達成できないこと。
2) 経口薬の胎児への安全性が完全に証明されていないこと;SU薬の催奇形性は否定されているが、
胎盤通過性がある。

 ただし、持効溶解型インスリン(ランタス、レペミル)については、安全性が確認されておらず、妊婦への投与は避けるべきとされる。この場合は、中間型インスリン1回または2回打ちに変更する。速効型、超速効型インスリンについては、FDAで安全性が確認されており、使用に問題はない。

周術期


 糖尿病患者の周術期においては、術前からの十分な血糖コントロールが必要となる。その際にインスリン療法を行う場合も少なくない。 まず術前に、内因性インスリン分泌能について評価しておく必要がある。インスリン依存状態の場合はインスリンの中断がケトーシスの原因となるからである。

 薬物治療を行っている場合は、手術の大小に関わらず、極力手術の数日前~前日にインスリン治療に切り替える。原則として調節が容易な(超)速効型インスリンの頻回注射を主体として、必要があれば中間型や持効溶解型インスリンを追加する。

 術中は確実に血糖コントロールが可能な、インスリン持続静脈注入が勧められる。血糖値は200mg/dL前後を目標とする。

 術後は、経口摂取が可能になり、血糖値が安定するまでは持続インスリン注入を続ける。手術直後には、30分~数時間毎に血糖測定を行い、200mg/dL前後を目標にインスリン量を調整する。この際、低血糖には十分注意が必要である。持続静脈注射から、皮下注射に変更するタイミングは一般に、経口摂取可能となり、摂取量が安定した時期が適している。食事摂取量が安定するまでは、持続静脈注射に加えて、摂取量にあわせた(超)速効型インスリンを追加投与する方法が良く用いられている。

現行インスリン療法の問題点

 インスリン製剤の種類が多数となり、組み合わせで健常者のインスリン分泌パターンに近いインスリン療法が可能になってはきたが、なお問題は存在する。

 最も大きな問題は、現在のインスリン投与経路が皮下注射だという点である。本来、膵臓で産生、分泌されたインスリンは、まず門脈から肝臓に入り、それから大循環系に入って末梢へ到達している。ところが、皮下注射したインスリンは大循環系に入ってから、その後門脈、肝に到達することになる。この経路は非生理的であり、どうしても健常者のインスリン分泌パターンを再現できないことになる。結果、食後高血糖に関与する、肝臓代謝の部分を十分にコントロールすることができない。

 その他、手技の煩雑さや、心理的な問題などにも配慮が必要である。毎日の皮下注射という、非日常的な手法しか手段がない現在、インスリン注射が心理的負担にならないよう、家族、医療スタッフ他の協力が不可欠である。副作用として注意すべきものは、やはり低血糖である。特に腎機能低下症例では、少量でも低血糖を生じることがあるので、単位の調整には注意を要する。インスリン治療をしている患者本人だけでなく家族、介助者に対しても、低血糖症状とその対応について十分な教育が必要である。

 また少数ではあるが、インスリンアレルギーも注意が必要である。インスリン治療開始後6ヶ月以内に発症することが多く、インスリンの中止、再開を繰り返す患者に多いとされる。薬剤アレルギーの既往がある例に多いので、そういった既往がある場合は注意する。

主な著作

(1) 寺内康夫 編:『糖尿病EBMハンドブック』 中外医学社
(2) 寺内康夫 編:『糖尿病ルールブック』 中外医学社
(3) 寺内康夫 編:『糖尿病診療Q&A』 中外医学社
(4) 寺内康夫 編:『糖尿病療養指導Q&A』 中外医学社
(5) 寺内康夫 編:『2型糖尿病における膵β細胞研究の進歩』 診断と治療社

(MyMedより)推薦図書

1) 小林正 編集:インスリン療法マニュアル 第4版,文光堂 2008

2) 日本糖尿病学会 編集:糖尿病治療ガイド〈2008‐2009〉,文光堂 2008

3) 弘世貴久 著:これなら簡単 今すぐできる外来インスリン導入,メディカルレビュー社 2007
 

免責事項

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