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パーキンソン病（ぱーきんそんびょう）

Parkinson's disease

執筆者： 辛　正廣

概要

パーキンソン病は、安静時振戦(安静時の手の振るえ)、筋固縮(筋肉のこわばり)、無動、動作緩慢(円滑な動作の障害)、姿勢反射障害(バランスが取りにくい、転びやすい)などの運動障害を主な症状とする疾患です。1817年にイギリスのJames Parkinson医師によって“Essay of shaking palsy(振戦麻痺に関する論文)”という論文の中ではじめて提唱されたことから、彼の名にちなんでパーキンソン病と名づけられました。

病気の発症は中年以降に多く、年齢に伴い患者数が増加します。一般的な有病率は人口10万人あたり100人～150人といわれています。

病因

パーキンソン病の患者の病理組織では、脳内の中脳黒質におけるドパミン産生細胞が変性、脱落しています。ドパミンは脳内における神経伝達物質であり、中脳黒質から大脳の線条体という部分に運ばれ、ここで主に、動作を円滑に行うための運動の制御や運動を行うための動機を起こす働きなどの機能に関与しています。パーキンソン病患者では、発症時に既に中脳黒質のドパミン産生細胞の80％程度が脱落しています。

パーキンソン病において、この中脳黒質細胞が脱落する機序については、依然として様々な説があり、解明されていません。稀に家族性に発症し、その遺伝子が特定される場合もありますが、パーキンソン病患者のほとんどは孤発性であり、遺伝性を示しません。疫学上では、発症の危険因子として農薬・殺虫剤の暴露、金属(鉛，銅，鉄，マンガン)を扱う職業歴などの環境因子が指摘されていることから、これらによる黒質神経細胞のミトコンドリア機能障害による細胞死が示唆されています。又、パーキンソン病の患者の黒質細胞では、レヴィー小体(Lewy body)といわれる好酸性の蛋白質の固まりを認めており、異常蛋白質の細胞内蓄積を認めることから、これらを分解する細胞内機構の障害もドパミン産生細胞脱落の原因として指摘されています。パーキンソン病の病因については、現在でも、これを解明すべく世界中で様々な研究が進行中です。

病態生理

パーキンソン病における病態生理を理解するために、まず、正常大脳基底核における運動制御回路について簡単に説明をします。大脳基底核では、主にグルタミン酸などを有する興奮性の神経(図1、2で赤色の矢印)とγアミノ酪酸(GABA)を有する抑制性の神経(図1、2における緑色の矢印)によって複雑に連結され、回路が形成されています。黒質緻密部から放出されるドパミンについても伝達される神経によって興奮性と抑制性の相反する働きがあり、これによって、図1に示すように、間接路といわれる神経回路と直接路といわれる回路を形成します。こうして、運動を行う際の動作の微妙な調節を行っているのです。ところが、パーキンソン病の患者では、この神経回路の内、ドパミンが欠乏するため、図2に示したとおり、淡蒼球内節や視床下核で、神経核の異常な過剰活動が観察されます。こうして、視床-大脳皮質投射が過剰抑制されることで、運動野の活動低下により動作が緩慢となり、さらに、淡蒼球から視床への出力の病的増大に加え、バースト発射などの異常活動の増加が、振戦や筋固縮などの症状に関与しているといわれています。


図1.　正常の大脳基底核における神経回路


図2.　パーキンソン病患者の大脳基底核における神経回路

臨床症状

初期症状

パーキンソン病では、安静時振戦、筋固縮、無動が三大徴候といわれています。この他に姿勢反射障害などの症状も徐々に出現します。症状はその70％以上で片側性に始まり、上肢の振戦で発症することが多いです。その後、徐々に、前傾姿勢がみられたり、表情が乏しくなったり(仮面様顔貌)、書字の際に字が小さいくなることを指摘されるようになり、歩行についても、手の振りがなくなり、歩幅が小さくなる小刻み歩行や、歩くと止まらなくなる突進現象などが見られるようになります。

進行期症状

パーキンソン病では、病気が進行するにつれて、前述のような症状やすくみ足などの歩行開始困難に加え、以下のようなドパミン製剤を中心とした薬物の、長期服用に伴う副作用も出現します。

1) Wearing off現象

ドパミン製剤を長期服用していると、内服後に薬が効いて運動障害が改善される時間が徐々に短くなる。このようにドパミン製剤を服用してから数時間を経過する薬効が減弱する現象を言う。

2) On−off現象

前述のwearing off現象と違い、ドパミン製剤の服薬時間に関係せず、突然、症状がよくなったり(on)、悪くなったり(off)する現象をいう。

3) 不随意運動

黒質ドパミン産生細胞の減少に伴い、線条体へ移送されたドパミンの貯蔵場所として機能していたドパミン細胞の神経終末も消失する。このため、ドパミンを服用し、血中濃度が上昇すると、それに伴い、線条体内で一過性にドパミンに対する過剰反応が起こり、ジスキネジアといわれる律動的に踊るような不随意運動を呈する。又、この他に、ドパミンの血中濃度の上昇期と下降期に2相性にジストニアといわれる、手足を突っ張るような不随意運動が認められることもある。

4) 精神症状

パーキンソン病の患者の20％から40％で、治療経過中に幻覚や妄想などの精神症状を認めます。これらはドパミン製剤などの治療薬が誘因となることもあり、特に進行期の患者や高齢者、認知機能障害を有する患者で発生し易い傾向にあります。

これに加えて、排尿困難、便秘、発汗異常、起立性低血圧などの自律神経系の異常や、睡眠障害を呈することもあります。

検査成績

パーキンソン病では、脳のCTやMRIなどの画像検査では、あきらかな異常所見を認めません。しかしながら、黒質線条体系ドパミン作動性神経回路の機能を評価するためのPET(ポジトロンエミッショントモグラフィー、positron emission tomography)やSPECTなどの核医学検査では異常所見が認められることもあります。進行例では、[F-18] fluorodopa PETや[I-123] β-CIT SPECTで被殻後方に両側性に核種の取り込みの低下が認められています。

又、今まで鑑別が困難であった発症早期のパーキンソン病でも[I-123] MIBGなどを用いた心交感神経系のSPECTで高度の低下が認められるといわれています。後述するとおり、パーキンソン病の診断において、画像診断検査の結果は補助的な役割を担うに過ぎません。しかしながら、類似疾患の鑑別には非常に有用といえます。

診断・鑑別診断

厚生省特定疾患神経変性疾患調査研究班によるパーキンソン病診断基準を以下に示します。

パーキンソン病の診断基準

自覚症状

(ア)安静時のふるえ(四肢又は顎に目立つ)

(イ)動作がのろく拙劣

(ウ)歩行がのろく拙劣

神経所見

(ア)毎秒4～6回の安静時振戦

(イ)無動・寡動:仮面様顔貌、低く単調な話し声、動作の緩徐・拙劣、臥位からの立ち上がり動作など姿勢変換の拙劣

(ウ)歯車現象を伴う筋固縮

(エ)姿勢・歩行障害:前傾姿勢、歩行時に手のふりが欠如、突進現象、小刻み歩行、立ち直り反射障害

臨床検査所見

(ア)一般検査に特異的な異常はない

(イ)脳画像(CT,MRI)に明らかな異常はない

鑑別診断

(ア)脳血管障害性のもの

(イ)薬物性のもの

(ウ)その他の脳変性疾患

診断の判定

次の(1)～(5)のすべてを満たすものを、パーキンソン病と診断する

(1)　経過は進行性である

(2)　自覚症状で、上記のいずれか1つ以上がみられる

(3)　神経所見で、上記のいずれか1つ以上がみられる

(4)　抗パーキンソン病薬による治療で、自覚症状、神経所見に明らかな改善がみられる

(5)　鑑別診断で、上記のいずれでもない

参考事項

診断上、次の事項が参考となる

(1)　パーキンソン病では神経症候に左右差を認めることが多い

(2)　深部反射の著しい亢進、バビンスキー徴候陽性、初期からの高度の痴呆、急激な発症はパーキンソン病らしくない所見である

(3)　脳画像所見で、著明な脳室拡大、著明な大脳萎縮、著明な脳幹萎縮、広範な白質病変などはパーキンソン病に否定的な所見である

以上の診断基準を要約すると、パーキンソン病の診断とは、その症状が最も重要であり、ドパミン製剤などの抗パーキンソン病薬に対する反応性をみることや鑑別疾患を否定することで確定するといえるでしょう。

治療

治療には、大きく分けて、薬物治療を中心とする内科的治療と、手術による外科的治療の2つがあります。初めてパーキンソン病と診断された患者では内科的治療から開始します。

パーキンソン病に対する薬物治療

パーキンソン病の薬物治療では、欠乏したドパミンを補充することが治療の中心となります(図3)。ドパミン自体は脳血管関門を通過しないため、治療にはドパミンの前駆物質であるL−ドパ(L-dopa)が使用されます。L−ドパは、パーキンソン病に対し極めて有効性の高い薬剤ですが、半減期が1時間程度と短く、その血中濃度変化が急峻であることから、長期投与により前述のような副作用を来たす可能性が高まります。このため、比較的若年発症の患者では、できるだけ他剤での治療を優先させ、L−ドパの使用開始を遅らせる必要があります。L−ドパ製剤以外にも、脳内で不足しているドパミンを少しでも補うべく、以下のような様々な機序の薬が用いられます。


(図3.　L-ドパ製剤内服中のパーキンソン病患者の大脳基底核における神経回路)

L−ドパ製剤:　ドパミンの前駆物質。不足しているドパミンを補う。

ドパミン受容体刺激薬:ドパミンの受容体に作用してドパミンと同様の効果を出す。

ドパミン放出促進薬:ドパミンを出す神経を刺激して分泌を促す。

抗コリン剤:ドパミンが不足してバランスがくずれ、優位となったアセチルコリンを抑える。精神症状の誘発や便秘の悪化，イレウスの発生に注意する。

ノルアドレナリン補充薬:ドパミンを前駆物質とするノルアドレナリンの不足を補充する。起立性低血圧などに用いられる。

MAO-B 阻害薬、COMT 阻害薬:ドパミンの分解を阻害し、ドパミンのドパミン神経への再取込を阻害し、効果を持続させ、血中濃度の急峻な変化を和らげる。

パーキンソン病に対する外科治療

外科治療の適応と禁忌

前述の通り、L-ドパ製剤を中心としたパーキンソン病の治療では、長期間の薬剤投与により、症状の日内変動(wearing-off現象、on- and-off現象)や不随意運動などの新たな症状が誘発されるようになります。また、パーキンソン病自体が、長い間に薬剤抵抗性となっていることもあります。こうした、長期的な薬物治療の後に発生した症状を改善させるのが、外科治療の役割と言えるでしょう。パーキンソン病に対する外科治療の適応と禁忌について、要約すると以下のようになります。

手術の適応

薬物の治療が適さない薬物の長期服用による副作用を有する薬剤でコントロールできない症状を有する

適応禁忌

器質的脳疾患を有する重篤な痴呆症のある著明な脳萎縮を認める著しい精神症状がある重篤な全身合併症がある例

外科治療の理論的根拠

現在までにパーキンソン病では視床下核と淡蒼球内側が過剰活動を起こしている事や、大脳基底核からの抑制投射を受ける前頭葉領域の活動低下も明らかにされています。つまり、パーキンソン病では淡蒼球内節の活動亢進により視床-前頭葉投射が過剰抑制されています。また、パーキンソン病の患者の視床では、この部分の異常脳波に一致して、振戦が起こることも知られています。これらの異常な過剰活動を認める視床、視床下核、淡蒼球内節を電気刺激して、運動回路の異常を是正しようとするのが現在の外科治療の理論的根拠です。図4に示すとおり、これらの神経核の活動を電気である程度麻痺させると言った方がわかり易いでしょう。


図4.　脳深部刺激中のパーキンソン病患者の大脳基底核における神経回路

パーキンソン病に対する脳深部刺激手術

麻酔

通常、パーキンソン病に対する手術では、術中に症状の改善を確認する必要があります。このため、局所麻酔で覚醒下に手術を行うことが一般的です。通常、手術中の痛みはこの方法で完全に抑えられますが、患者の状態によっては、適宜、鎮静剤の静脈内注射を行い、不安や苦痛を少なくします。

手術前の準備

内服薬は手術の12時間前に服用を中止します。パーキンソン病の手術では、正確にターゲットとなる神経核の位置を同定しなければなりません。このため、手術を開始する前に頭部に座標軸となる金属のフレームを固定し(レクセルフレーム)、MRIを施行します。こうして、ターゲットとなる神経核の位置を、座標として正確に把握することが可能となります(図5参照)。


図5.　定位脳手術用フレームの頭部への固定と定位置手術装置（Electa社ホームページより）
　

手術当日

この手術では、局所麻酔下に直径が丁度、100円硬貨ぐらいの穴を頭蓋骨に開け、そこから記録電極を挿入します。記録電極を進めながら脳深部の脳波を確認することで、電極の先端がターゲットとなる神経核に到達したかどうかがわかります。レントゲン写真で電極の位置を確認した後に、今度は挿入した記録電極から電気を流し、電気刺激で患者の症状が改善するかどうか、手術中に確認します。これで、症状の改善が確認されれた場合は、その部分に埋め込み用の電極を留置します(図6)。留置した電極は移動しない様に、頭蓋骨表面に固定して手術を終了します。この頭部に埋め込んだ電極は、後日、全身麻酔下に前胸部に電池(implantable pulse generator)を埋め込んで、これと皮下で接続します。こうして、持続的に神経核を刺激することで、症状の改善が得られるようになります。


脳内に埋め込んだ電極は基本的には、生涯そのまま埋め込んでおくことができ、前胸部の電池と脳内の電極をつなぐリード線も皮下に存在していますので、通常、ほとんど目立ちません。前胸部に埋め込んだ電池は、外見上、電池の存在部位に一致して若干の皮膚の盛り上がりが認められます(図7)。この電池に関しては、通常、3年から5年に一度は交換が必要で、その度に30分程度の局所麻酔下での手術が必要です。


図6.　手術中のレントゲンで確認した脳深部電極の位置


図7.　視床下核に対する大脳深部刺激療法中のパーキンソン病患者の模式図
(Medtronic社ホームページより）

症状によるターゲットの選択

同じパーキンソン病の患者であっても、その症状により、脳深部刺激療法で電極を挿入するターゲットは異なります。視床、淡蒼球内節、視床下核については、それぞれのターゲットによる効果は以下の通りです。

視床下核に対する手術

視床下核をターゲットとした脳深部刺激療法は、パーキンソン病の運動症状全般(筋固縮・振戦・寡動・姿勢反応障害)に有効であり、日内変動を軽減する効果もあります。又、最大の利点は、この手術の後はL−ドパ製剤の量を減らす事のできるため、症状の改善とともに薬物治療の副作用を抑えることにも有効です。パーキンソン病に対する脳深部刺激療法のターゲットとして最も選択されることが多い部位で、手術は左右両側性に電極を埋め込むことが一般的です。

淡蒼球内節に対する手術

L−ドパ製剤の長期服用で誘発される不随意運動(ジスキネジア、ジストニアなど)を抑制する効果があります。又、筋固縮の強い症例に対しても効果的で、L −ドパ内服時のoff-periodの状態をon-periodの状態まで改善し、日内変動に効果的です。この手術でも、左右両側性に電極を埋め込むことが多いです。

視床に対する手術

パーキンソン病の主症状である振戦に対して特に効果があります。振戦の他に筋固縮にも有効であり、これらが主な症状である患者では、視床腹中間核 (Vim核)や外側核(VL核)が脳深部刺激術のターゲットとなります。通常は、振るえのある側と対側の脳に、一側性に電極を埋め込みます。両側に振るえのある患者や頚部などに認められる例では、視床下核や淡蒼球と同様に両側の手術が必要になることもあります。

予後

パーキンソン病は、近年の治療技術の進歩により、生命予後について言えば、ほぼ天寿を全うできる病気となっています。従いまして、現時点での治療の中心は、その進行を抑制することよりも、いかに上手に症状をコントロールしていくかということが重要となります。内科的治療、外科的治療など、適切な治療法を各患者ごとに適確なタイミングで行うことで、かなり長期間にわたり、良い状態を保ちつつ就労や社会生活を営んで行くことが可能となります。

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