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慢性肺疾患（まんせいはいしっかん）

Chronic lung disease

執筆者： 中村 友彦

概要

はじめに

　超低出生体重児の精神運動発達に及ぼす危険因子として、頭蓋内出血、脳室周囲白質軟化症に次いで新生児慢性肺疾患(Chronic lung disease以下CLD)が挙げられている1-3)。

　2000年の厚生労働省研究班の全国調査4)　によると、超低出生体重児のCLD発症率は54.0％、受胎後36週になっても酸素投与の必要な重症CLD発症率は33.9%である。この頻度は1995年調査のCLD発症率46.2%、重症CLD発症率29.9%に比較して増加傾向にある。

　CLDの児は、精神運動発達遅延の危険性が高いだけでなく、NICUでの人工換気期間が長くなり、NICU退院後も在宅酸素療法を余儀なくされるケースや、反復する呼吸器感染症などの合併症のために入退院を繰り返す児が多いので、医療経済への負担、家族の精神的肉体的負担も大きい5)。従ってCLDの発症ならびに重症化予防は、超低出生体重児の後障害なき救命のための重要課題の一つである。

CLDの定義

　日本では、1996年の厚生省研究班により6)「先天性奇形を除く肺の異常により酸素投与を必要とするような呼吸窮迫症状が新生児期に始まり日齢28を越えて続くもの」と定義され、表1のような病因別の分類を行っており、在胎期間の個体差を考慮して、受胎後36週以降も酸素投与が必要とするCLD例を重症CLDと定義している。

　米国では、Northwayらの報告7)で、日齢28を越えて酸素投与を必要とする例を気管支肺異形成(Bronchopulmonary dysplasia 以下BPD)と定義しており、最近のNational institutes of child health and human development workshop8)でも新生児以降にも見られるchronic lung diseaseと混同しないように、新生児での本疾患をBPDと呼び、受胎後36週以降で30%以上の酸素が必要かつ/または陽圧人工換気が必要な児をsevere BPDと定義している。

表1-1, 1-2:旧厚生省研究班による新生児慢性肺疾患の診断基準と疾患分類基準

病因

[CLDの病因と病態]
　CLDは、肺未熟性やサーファクタント欠乏状態に感染、動脈管開存症、酸素毒性、人工換気などの損傷が加わり、肺組織の異形成が起こり気腫化、線維化に至ると考えられていた7)。しかし、近年CLDは単なる肺の傷害だけではなく、発達途上の未熟肺が胎外に出て成長していく過程で、様々な損傷が加わり肺胞や血管系の発達が停止した状態(arrest of lung development)と考えられてきている8)9)。　CLD発症に関与する病因をまとめた。


図1:CLD発症に関わる病因

　以前はサーファクタント欠乏による無気肺への人工換気による肺損傷(athelectrauma, volutrauma)と、酸素毒性が注目されていた10)。しかし、最近はFujimuraら11)が指摘した、絨毛膜羊膜炎などの子宮内炎症が重要な病因の一つと考えられている12-17)。子宮内で活性化された肺胞マクロファージと多核白血球が、出生後に人工換気によってさらに活性化し、様々なサイトカインを放出して肺胞の生物学的損傷(biotrauma)を引き起こすと考えられる。

図1:CLD発症に関わる病因

臨床症状

[CLDの症状と予後]
　日本のCLD分類IまたはII型は、生後2-3週ころよりX線上肺野全体にびまん性泡沫状陰影または不規則索状気腫状陰影が出現し、必要吸入酸素濃度が上昇する。一方、III型またはIII’型は、生後数日(honeymoon period)は呼吸器設定が低く、必要吸入酸素濃度も低いが、IまたはII型より早期にX線上びまん性泡沫状陰影または不規則索状気腫状陰影が出現し(写真1, 2)、必要吸入酸素濃度が上昇する。


写真1:CLD III型の胸部単純X線写真(びまん性泡沫状陰影が肺野全体に著明)


写真2:CLD III型の胸部CT写真(背側に気腫状陰影が著明)

　自発呼吸が呼吸器と同調しない場合や、吸引等により呼吸器回路を一時的に開放し肺胞が虚脱した場合は、一旦悪化した酸素化がなかなか改善しない。2000年の調査では4)、I型とII型が全体の64.4%と最も多く、III型は12.6%である。超低出生体重児の3.5%がCLDのため在宅酸素療法を行っており、3歳時までに約20％の児が繰り返す呼吸器感染のために入退院を繰り返しており、CLDによる死亡率は全体で3.2%と決して低くない。CLDの児は、RSウイルス感染に罹患し易く、一旦感染すると重症化して呼吸管理を必要とすることも多い18)。繰り返すRSウイルス感染は、その後気管支喘息の発症と関連するとも言われている19)20)。またCLDでの繰り返す低酸素症は肺高血圧症を惹起し21)、CLD児の突然死の原因となると報告されている22)。

CLDの発症予防

Atelectrauma の予防

人工サーファクタント

　人工サーファクタントは、呼吸窮迫症候群の治療薬として用いられているが、極低出生体重児で生後30分以内の人工サーファクタント早期投与がCLD発症率を低下することが報告されている。




表1-1, 1-2:旧厚生省研究班による新生児慢性肺疾患の診断基準と疾患分類基準

Volutraumaの予防

経鼻持続陽圧呼吸法(nasal continuous positive airway pressure: n-CPAP)

　生後早期の高濃度酸素、高い吸気圧24)25)、低い血中炭酸ガス分圧26-29)がCLD発症の危険因子であることが報告されている。高い吸気圧、低い血中炭酸ガス分圧を防ぐ方法として、n-CPAPを積極的に使用することで挿管による人工換気を回避すれば、CLD発症を予防できるのではないかと期待される。米国のNew YorkとBostonの病院間の比較では、出生後よりn-CPAPを積極的に使用して挿管による人工換気を回避している施設の方が有意にCLD発症率が低いと報告されている30)。日本では山口ら31)によりInfant Flow TM Nasal CPAP system (nDPAP)を使用しての多施設共同試験で、CLD発症予防効果について検討された。n-DPAP群でCLD発症率が低い傾向は認められたが、有意な差ではなかった。今後より大規模な無作為抽出多施設共同試験が必要であろう。

高頻度振動換気法(High frequency oscillation: 以下HFO)

　HFOは、適切な肺容量を保ちatelectraumaが少なく、死腔以下の小さな換気量で換気できるので volutraumaも防げ、CLD発症予防に最適な換気法と考えられる。また、肺胞の過伸展はサーファクタント機能を低下させるので、サーファクタント機能の維持の面からもHFOは超低出生体重児の換気法として優れている32-34)。

Biotraumaの予防

ステロイド

　出生前の母体へのステロイド投与は、胎児の肺発達を促進する一方、胎齢と投与量によっては肺発達を抑制または停止することもある35)。出生後の全身性のステロイド投与は、サーファクタントと抗酸化物質の産生を増し、サイトカインの産生を抑制して肺損傷を軽減することが可能である。いくつかのrandomized control trial が出生後早期のステロイド全身投与のCLD発症予防効果を示しているが36) 37)、重篤な神経学的異常、精神運動発達遅延などの副作用が報告されており38-40)、American Academy of Pediatrics とCanadian Pediatric Society は、「早産児への早期からの慢性肺疾患に対する予防的なステロイド大量投与は勧められず、重症例に対してのみレスキュー的短期少量投与を行うこと」と勧告している41)。一方、現在小児喘息治療の主流となっている吸入ステロイド剤は、全身性のステロイド治療と生後28日の人工換気の必要性を減少させたと報告しており、この方法で全身への副作用を最小限に抑えながら気道・肺胞での炎症を抑えることでCLDの発症予防が期待される42)43)。

その他

栄養管理

　低栄養状態がCLD発症の危険因子の一つとしてあげられており44)、肺発達に必要な栄養素の欠乏は、損傷からの修復を遅らせる。細胞の増殖分化ならびに損傷した粘膜や細胞の修復に必要なVitamin Aを生後4週間補充することでCLD発症頻度を減少できたとの報告がある45)。板橋46)の提唱する超低出生体重児への生後早期からの積極的栄養管理はCLD発症予防の点からも期待できる。

利尿剤

　利尿剤(furisemide)により慢性肺疾患児の呼吸機能の改善(気道抵抗の減少、肺コンプライアンスの増加)が報告されている47-50)。

参考文献

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（MyMedより）推薦図書

1) 田村正徳 著：新生児慢性肺疾患の診療指針 改訂2版―科学的根拠に基づいた，メディカ出版 2010

2) 長和俊 著：新生児呼吸管理なるほどQ&A，メディカ出版 2010

3) 仁志田博司・楠田聡 編集：超低出生体重児新しい管理指針，メジカルビュー社 2006
 

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